仿製葯-原研晶型是否就是金標準？

引言

此領域專家可以忽略此文，但據我了解，周圍做葯的人或新葯或仿製葯，絕大多數對多晶型還是一知半解或者概念比較模糊，實際工作中，對此關注度並不高，覺得測測差不多就好。然而，其在藥物製劑研發、註冊申報工作中的重要性不是一言兩語就總結清楚的，搞不好，前面的無數個嘔心瀝血就前功盡棄了，所以在當前的葯圈還是有必要科普一下。

多晶型&晶癖

在自然界，一種元素或化合物在不同條件下生成結構、形態、物性完全不同的晶體的現象稱為多晶型現象。McCrone在1965年提出的多晶型概念，強調了同一種分子在不同固態晶格中的不同填充、排列方式。近年來，其含義又擴大到互變異構多晶型、構象多晶型以及手性系統等。另外，關於蛋白質、核酸等生物大分子多晶現象的研究也日趨深入。本文著重討論有機藥物領域中出現的多晶型。

有機藥物的結晶基本上都屬於分子晶格。如利福平分子中有-OH,-C=O,-NH等基團，可在利福平分子間、分子內、分子與溶媒間形成氫鍵，隨著工藝條件的不同而產生不同的晶型。具有一種化學結構的藥物，常常可能存在多種晶體形態，也有人為創造不同的結晶條件下獲得不同的晶型，多數化學藥物存在多晶型現象。造成多晶型現象的原因主要包括藥物分子（原子、離子）的堆積與排列的方式不同、溶劑或結晶水的介入以及藥物分子的構象差異等。此文多晶型（polymorphs）概念包括晶體狀態、無定形態、溶劑化物和水合物。

晶體狀態時，由於分子在晶格中具有不同的排列和構象。

無定形態，顧名思義，分子的排列沒有規則，不具有可識別的晶格。

溶劑化物，是指晶格中含有當量或非當量的溶劑。如果該溶劑是水，則此溶劑化物通常被稱為水合物。

何為晶癖？晶癖是生長著的結晶因結晶條件（溶媒、雜質等）的影響，使分子不能均勻地達到各結晶面，從而產生不同的外形,同一晶系的結晶，外觀可呈現不同的形狀（晶態），而多晶型則是由於結晶內部構造的分子排列不同而產生，二者有本質的區別。另外，儘管溶媒化物與多晶型物也有區別，但同一藥物的不同溶媒化物，也可表現出不同的熔點、溶解度，從而影響藥物的生物利用度。對於多晶型物的分析鑒定方法（PLM、DSC、TGA、PXRD、IR法等）同樣適用於溶媒化物的研究。

多晶型要不要研究，蜻蜓點水，還是一探究竟

一般而言，藥物是以結晶形式或無定形物存在。對於多晶型藥物，同晶型的同一藥物在在外觀、溶解度、熔點、密度、引濕性、製成藥物製劑在體內生理環境下的溶出速率不盡相同、生物有效性等方面往往會有顯著差異，從而影響藥物的穩定性、生物利用度及療效。

一種原料葯可能存在很多的晶型，但有些結構可能是罕見的，並不太可能形成（重現）。例如對於一個已經批准的藥物製劑，其原料葯可能存在20種多晶型，但實際上只有一小部分多晶型能夠在原料葯和製劑的生產條件下生成。所以建議申請者僅考慮在原料葯生產、藥物製劑生產過程中或者在原料葯和製劑貯藏過程中可能會形成的多晶型。尤其是實際研發、生產過程中，當原料葯存在多晶型時，如何評價其同一性？對原料葯和製劑中的多晶型如何監測和控制？

醫藥研發領域，多晶型現象勢必影響新葯的生物利用度或仿製葯一致性評價中的生物等效。這種現象在口服固體制方面表現得尤為明顯。尼莫地平不同晶型療效完全不同，20世紀90年代，我國曾發現進口尼莫地平口服製劑的臨床療效是國產仿製藥品的3倍以上，但尼莫地平的純度、手性方面卻幾乎沒有差別，後來發現是由於兩者採用了不同的晶型。

藥物多晶型現象的研究已經成為日常控制藥品生產、仿製葯一致性評價及新藥劑型確定前設計所不可缺少的重要組成部分。了解藥物的多晶型現象及其性質，將有助於解決下列問題：

保證在製備和貯存過程中藥物的物理、化學穩定性；

提高新葯生物利用度，減少毒性，增進治療效果；

保證生產藥物每批的等效性；

改善藥物粉末的壓片性能；

防止藥物在製備或貯存中產生不良晶型而影響質量；

提高仿製葯一致性評價中生物等效的概率。

如果前期研究不到位，有可能讓你歷時幾年的研究推倒重來，或者增加返工的巨額成本。

藥用固體與藥用溶液的表徵存在很大的區別，其根本原因是藥用固體是非均相的。藥用溶液為均相體系，大部分可採用HPLC、NMR、GC以及pH測定來表徵。而在固體非均相體系狀態下，藥物系統所含顆粒的粒徑和成分不一。同時，固體還具有一些特殊性質，如晶型、藥物與輔料相互作用，並且在形成溶液時固體會因溶解而消失。此外，各種固體分析技術所獲得得信息量要比相應的溶液分析技術少。因此，研究固體藥物時，往往需要聯合使用多種分析技術。

結晶固體與藥物開發密切相關。在不同類型的製劑中，API大部分為母體化合物及其鹽的多晶型或水合物，且大都以結晶態存在。有機溶劑的溶劑化合物通常不作為API，但有助於藥物開發過程中加深對API固體性質的了解。一般而言，藥物開發以採用結晶態API為佳，但在生產過程中，如研磨、濕法制粒、乾燥及壓縮，會不可避免地產生不同程度的無定形態。此外，許多藥用輔料包括天然聚合物如纖維素和澱粉，以及其他一些經過化學修飾的天然或人工合成的聚合物都是無定形或部分無定形的。同時，幾乎每一種結晶態API都會存在少量的無定形態。API本身的無定形成分或其他組分的無定形成分會對藥物的理化性質及最終療效產生複雜的影響。

由於固體內部結構的不同（組成、尺度、形狀、對稱性、容量/分子數目、單位晶胞的空腔體積以及無定形態缺乏周期性），因此不同的固體會表現出不同的性質。不同的晶型具有不同的性質，如熔點和光譜性質，這些性質可以採用不同的方法檢測。其中一些性質對藥物開發至關重要，對產品的功效和質量有重要的影響。

不同晶型溶解度為何不同

溶解度：不同晶型的溶解度與其自由能直接相關。因此，即使在相同的溶劑中，不同的晶型亦具有不同的溶解度，並與溫度相關。在任意溫度（除Tt外）下，亞穩定型比穩定型的溶解度大。溶解度的差異會導致溶出速率的差異，從而引起溶液介導的多晶型轉變。一項針對多晶型對之間溶解度差異的調查（n=81）顯示，不同多晶型溶解度的比值一般小於2，偶有大於2的現象。假設服從亨利定律，根據熱力學規律，不同多晶型溶解度的比值與溶劑的性質無關。在大部分稀溶液中，這個結論是成立的。

另一方面，加合物（溶劑化物、水合物）則顯示出不同的溶解行為。溶解度的比值，甚至溶解度的高低次序，在活度不同的溶劑中會發生變化。與多晶型類似，這種現象也是由熱力學過程引起的。純的有機溶劑中，溶劑的活度接近1，該溶劑的溶劑化合物穩定性最高，而溶解度最低。其他固相，如多晶型、水合物、無定形相及其他有機溶劑的溶劑化合物穩定性較低，而溶解度較高。水合物作為一種特殊的溶劑化合物，具有相同的特點。在上述溶解度調查中，無水/水合物（n=24）的溶解度比值較多晶型的溶解度比值範圍更廣且更高。

熱力學分析顯示，在低於熔點的任一溫度下，無定形態的自由能較相應結晶態的自由能更高。因此，溫度在熔點以下時，在任何溶劑中無定形固體比結晶固體的溶解度高。這對難溶性藥物給葯和提高口服生物利用度具有重要意義。

什麼情況下，API成藥以無定型為佳

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溶出速率和生物利用度：如前所述，如果固體的溶出僅由擴散決定，溶解度和溶出速率間的關係符合 Noyes- Whitney方程。因此，不同固體間溶解度的差異直接導致固有溶出速率的差異。當顆粒的粒徑及粒徑分布相似時，溶解度的差異也會導致溶出速率的差異，如琥珀磺胺噻唑和碘番酸Ce，一般認為口服吸收主要由製劑在胃腸道中的溶出速率和藥物分子透過胃腸道膜的速率決定。

生物藥劑學分類中屬於Ⅱ、Ⅳ類的藥物，溶解度低是其吸收的主要障礙，而利用無定形態則能改善其吸收。因此，對於目前大多數ADME性質較差的候選藥物而言，製備成亞穩定型固體(如無定形態和無定形固體分散體)，可以作為改善這類藥物的工具。選擇合適的固體形式對開發高質量的藥品至關重要。

值得注意的是，這種方法中溶解度和溶出速率的提高只是一個短暫的效應。在體內外溶出介質中，濃度超過平衡溶解度時會產生一個促進穩定相成核和結晶的驅動力，並最終導致晶核和結晶的形成，藥物溶解度降低。但是，這個過程需要一定時間，在這個時間差內藥物可發生顯著的吸收。對於那些滲透性極高的化合物，可以有效地透過胃腸道膜並被血液循環帶走，而不會在胃腸道中發生濃度堆積現象。

多晶型表徵高大上嗎？

目前有很多方法用來表徵原料葯的多晶型。通過單晶X-射線衍射確證等同結構被認為是目前權威性確認多晶型的證據，粉末X射線衍射也可為多晶型的確證提供確鑿的證據。其他方法：顯微鏡法、熱分析法（差示掃描量熱DSC、熱重分析TGA和熱載台顯微鏡法）、光譜法（紅外IR、拉曼Raman、固態核磁共振SSNMR）可以幫助進一步確證多晶型的特徵。

儘管不同晶型的藥物其固態理化性質有絕對的差異，但由於儀器解析度的限制，這些差異常常出現在分析範圍的邊緣，因此同時採用多種方法進行多晶型研究對於保證分析結果的可靠性具有重要意義。簡要概述幾種常用的方法如下：

熱載台顯微鏡法:將待測組分的機械混合物放在載玻片上，蓋上蓋玻片後用硅油密封，以免樣品升華。將玻片置於偏光顯微鏡的加熱台上進行加熱，直至完全熔化，待冷卻固化後，再恆速升溫（如4℃/min），顯微觀測融點與熔點。此法僅需少量樣品便可進行相變點的測定，熔融態物或單個階段的過冷趨勢的評估，穩定和不穩定多晶型的產生及其光學性質的記錄。熱載台顯微鏡主觀性較強，對實驗者的操作經驗要求高，不易準確觀測各向同性晶體的熔化，只適用於對熱穩定的化合物。近年來，攝像技術也被應用到熱顯微鏡法中，可以較為準確地觀測到樣品的熔融點，以及不同晶體熱熔行為的差異。另外，將DSC與熱載台顯微鏡法聯用也是近年發展的新型分析方法。

紅外分光光度法:本法的原理是基於同一物質的不同晶型其紅外光譜必然會有差異，如舊峰消失，新峰生成，峰位、峰形的變化等，這些譜帶特徵的差異可源自不同晶型的存在。紅外光譜法較為簡便、快速，然而圖譜的差異也可能來自其它方面的原因，如同系物的錯標，樣品純度不夠，晶體的大小，晶癖的影響，對粉碎作用的不穩定性以及鹽的生成或部分分解等，都可能導致分析結果的偏差。

現在較常用的紅外樣品分析方法有石蠟糊法、KBr壓片法、漫反射法以及衰減全反射法（attenuated totalreflection,ATR）等。因為樣品研磨過程中產生的熱量更易為液狀的石蠟油所分散，而且固體KBr壓片過程中，壓力本身就可能導致晶型的轉變。相比而言，漫反射光譜法在多數情況下可以最低限度地減少晶型轉變，適用於樣品的預分析。近年來，紅外與熱顯微鏡的聯用也取得了進展。通過直接對單個小晶體的顯微觀測，可以減少多晶型轉變的可能，實現對微量樣品的檢測。

X-射線衍射法:當X-射線以θ入射角照射晶體的平面點陣時，若兩相鄰點陣間距為d，則兩平面光程差為2dsinθ,凡符合Bragg公式，即2dsinθ=nλ的情況下，就發生衍射。分子在晶格中的排列方式不同，從而產生不同的X-射線衍射圖譜。具有不同晶格參數的多晶型物，可相應得到不同的X-射線衍射圖。

粉末衍射的樣品製備方便，較為常用。單晶衍射雖然從理論上講，可獲得較多的有用數據，便於測定晶胞的大小和形狀，進而確定結晶構型和分子排列，然而由於較難得到足夠大小和純度的單晶，因此在實際操作中仍有一定困難。近年來發展的小分子衍射區域檢測器為分析較小晶體或純度不夠的晶體樣品提供了可能。許多樣品在使用熱分析法、顯微鏡檢查法或紅外光譜法無法分辨出差別的情況下，用X-射線衍射方法卻能得到滿意的結果。

熱分析法: 現在最為廣泛使用的熱分析法包括熱重分析法（TGA）、差熱分析法（DTA）以及差示掃描量熱法（DSC）。TGA是測量樣品在加熱條件下質量的變化，適用於檢查晶體中包含溶劑的量或樣品升華、分解的過程。DTA和DSC較為相似，二者都是將樣品與一種惰性參比物同置於加熱器的兩個不同位置上，按一定程序恆速加熱（或冷卻）。所不同的是，DTA是同步測量樣品與參比物的溫差，而DSC則是測量輸入給樣品和參比物的功率差，即熱量差，較之測量溫差更精確，因此DSC比DTA法更為優越。不同晶型，升溫（或冷卻）過程中的吸、放熱峰也會有差異，從而可根據曲線、熔點峰的不同來確定不同的晶型。熱分析法的應用也有助於提高化合物熔點測定的準確性。此法所需樣品量少，方法簡便靈敏，重現性好，是藥物多晶型研究中極為常用的一種手段。

多晶型對藥物理化穩定性的影響

藥物多晶型在穩定性方面，可分為穩定型、亞穩型和不穩型。穩定型熵值小、熔點高、化學穩定性最好，但溶出速率、溶解度卻最小，因此生物利用度也差。不穩型則相反。亞穩型介於穩定型和不穩型之間，但貯存過久會向穩定型轉變。如利福平就存在多晶型問題，除影響療效外，主要影響穩定性。

1976年以前的國產利福平都是無定形，穩定性差，分子內部容易發生氧化、水解及轉化，故無法保證有效期。1977年改變工藝條件後，得到亞穩晶型產品，質量顯著提高。多晶型藥物間可通過溶劑為媒介進行相轉變。例如，生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型物Ⅱ，在混懸液中可轉變成生物利用度差的水中穩定型，這樣不僅破壞了混懸液的劑型穩定性，同時也降低了藥效。

多晶型對穩定性的影響還表現在藥物的吸濕性。如粟田等報道，β-受體阻斷劑醋丁醯心安（Acebutolol）有三種晶型。其中Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型易受濕度和溫度影響，吸濕後經過溶解、析晶而轉變為亞穩型。又如醋炎痛的五種晶型中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型不吸濕，而Ⅳ、Ⅴ型則在較高相對濕度下緩慢地轉變為一水合物。而甲基潑尼松Ⅱ型當暴露於一定溫度和濕度下可產生降解，Ⅰ型則較穩定。諸如此類，可見選用確定的穩定性好的晶型是至關重要的。

多晶型對藥物溶出度及生物利用度的影響

藥物的不同晶型，由於溶解度和溶出速率不同，從而影響生物利用度，進而導致臨床藥效的差異。Kristl.A等人對無環鳥苷進行溶解度及溶出速度的研究，發現無環鳥苷的兩種無水多晶型物（不穩型和穩定型）溶解度有很大差異。又如H2受體抑製劑甲氰咪胍的五種多晶型物，在37℃蒸餾水中的溶解速度也表現出顯著的差異。Burger,A等人對醋炎痛的多晶型及假多晶型的研究中，發現其五種晶型在BuOH和pH為6的水溶液中的溶解度有極大差異。飽和水溶液的濃度以Ⅰ

多晶型固體藥物表面自由能大小是影響其溶出度的因素之一。亞穩態的非極性表面自由能與穩態晶型基本相同，但極性表面自由能大於穩態，因而總的單位表面自由能較大，更易被水潤濕。在固體製劑崩解後形成的混懸液中，由於亞穩態粒子表面易水化，較厚的水化膜的反絮凝作用優於穩態晶型物，因此亞穩態的晶體粒子更易分散，從而提高了溶出度。例如難溶於水的皮質類激素，如醋酸潑尼松（PNA）及潑尼龍（PL）均存在多晶型現象。分別進行溶解度及片劑溶出度實驗，發現PNA與PL的穩態與亞穩態晶型的片劑，其溶出度存在顯著差異。

藥物多晶型對生物利用度的影響，最典型的例子莫過於無味氯黴素（氯黴素棕櫚酸酯）。無味氯黴素水溶性極差，在體內受胃腸道的酯酶水解，釋出氯黴素而發揮療效。許多研究表明，影響生物利用度的主要因素是晶型。無味氯黴素共有A、B、C三種晶型及無定形。其中B型為亞穩型，具有較高自由能，水中溶出速度比穩定的A型快得多，且易為酯酶水解而吸收，血中濃度幾乎為A型的七倍。C型也為亞穩型，它易變為A型，溶出速度介於A、B之間，血濃度不高，與A型同稱為「非活性型」。

我國在1975年以前生產的無味氯黴素原料、片劑、膠囊都為無效的A型，後來經過進一步研究，才改進生產工藝，生產出有生物活性的B型，並在質量標準中增加了非活性晶型的含量限度，從而提高了藥品質量，確保了臨床療效。但並不是藥物的多晶型物就必然在體內有顯著的生物利用度差異。程卯生等對組胺H2受體拮抗劑法莫替丁的多晶型及生物利用度進行了研究。通過熔點測定、差熱分析、紅外光譜及X-射線粉末衍射，確定法莫替丁至少存在兩種不同的晶型。測定二者口服及靜注後的血葯濃度，發現兩種晶型片劑在健康人體內的生物利用度無顯著性差異。

藥物製備過程中引起晶型轉變的情況

在藥物製劑的生產製備過程中，許多因素會影響到晶型的轉變。了解並掌握這些影響因素，有利於合理設計處方，制定工藝方案，避免產生不希望的晶型，使亞穩定型穩定化，從而保證藥品質量及臨床藥效。

加熱藥品經乾燥或加熱滅菌等工藝條件處理時，當達到某一特定的轉變溫度，可能發生晶型轉變。

熔融熔融物冷卻時，可能析出多晶型物，其類型因冷卻方式而異。例如無味氯黴素的生產工藝中，無效晶型A經過熔融（87～89℃）和快速冷卻，即可轉變為有效的B晶型。

研磨研磨是藥物製劑製備過程中極為重要的一步，它對晶型轉變的影響也屢見報道。Otsuka,Makoto等人發現，頭孢菌素、氯黴素棕櫚酸酯及消炎痛在研磨過程中均會發生晶型轉變。一般而言，研磨往往導致亞穩型向穩定型的轉變，但也有例外。

混懸混懸型液體製劑在貯存過程中常常發生晶型轉變現象，如甲基氫化潑尼松、巴比妥等混懸液。

壓力片劑壓片過程中，壓力可能引起晶型的轉變。

濕度對於極易吸濕的晶型，微量的水分即可能引起晶型的轉變。

實踐證明，研究和掌握藥物多晶型性質，對於處方開發、新藥劑型確定前設計、生產工藝的優化、藥品質量控制以及臨床藥效的發揮都有著極為重要的作用。許多藥物多晶型與療效、穩定性之間的關係仍有待進一步研究。

多晶型篩選和穩定型篩選

---揭開多晶型研究的神秘面紗，需要一個系統的矩陣式的設計方案（略）

多晶型篩選主要是為了發現儘可能多的結晶型(大部分為多晶型)固體，但也包括尋找水合物和溶劑化物，同時要找到多種晶型中熱力學最穩定的晶型和搞清楚主要晶型之間的轉變過程才算完成研究任務。多晶型篩選一般包括以下方法：

①不同條件下重結晶：通過溶液溶解或熔化多晶型篩選一般包括以下方法。改變原始固體的結晶性，然後在一系列條件(如溫度、溶劑，過飽和度、添加物等)重新結晶，觀察是否有其他晶型形成。

②檢查熱、濕度、機械壓力等導致的固體-固體轉變。

對於某一化合物，雖然篩選和發現其所有的晶型是有意義的，但發現最穩定的多晶型才是多晶篩選中最重要的一項工作。 Zhang等提出了3種能更好地發現穩定多晶型的晶型篩選方法。混懸液/漿體的應用和溶液介導相轉變能改進這種方法具體闡述如下：

1)重結晶

a.利用可得晶型

b.確保固體完全溶解，去除原始晶型的晶種；

c.低速下重結晶，指冷卻速度低或溶劑蒸發速度低;

d.使用較寬的最終溫度範圍。如果採用冷卻結晶法，誘導時間和亞穩定相向穩定相轉變的速率隨溫度變化而變化。

2）重結晶後，混懸液中加入少量原始晶型，攪拌不同的時間，定期檢查固相。時間長短取決於考察的化合物，如果在溶液中化學穩定性較好，則時間越長越好。

3）使用一系列性質不同的溶劑，如氫鍵、極性、介電常數和溶解度等不同。

在開發新的候選藥物時，這種方法能提高發現穩定多晶型的概率。雖相較其他方法需要稍多的時間和精力，但這種方法技術簡單，所得結果也更好。新葯的開發領域，目前國內外葯企或研究院所都在研究多晶型，通過原料葯的晶型專利來延長藥物的市場保護期；

仿製葯領域，對於市場成熟的老品種，可能過去或原研廠家沒有深入研究晶型，這是一個創新或者贏得市場份額的機會，新興的品種穩定晶型受到專利保護無法仿製原研晶型，您也可以另闢蹊徑，經過研究不影響藥物製劑質量和療效的前提下，選擇優勢的亞穩態的晶型，以規避專利問題。是利是弊自己衡量吧。具體研究方案在此就不一一展開了，有需求，請您毫不猶豫的諮詢作者。

最穩定晶型的獲得和晶型之間的轉變方法設計操作比較容易，限於篇幅就不在此一一描述，不清楚的請諮詢作者。

仿製葯原研晶型的鑒定

---一個剝繭抽絲式的剖析確證過程

目前國內外對原研晶型鑒定的方法，不外乎聯用以上列舉的固體表徵分析技術，此過程分為兩個部分：1）鑒定的可行性試驗；2）晶型鑒定試驗。以正在成為抗凝血葯領域的主流藥物口服抗凝血葯Xa 凝血因子抑製劑--沙班類A葯為例進行簡要概述。

1) 可行性試驗主要從以下兩方面設計：

首先要能明確區別藥廠提供或自製的多晶型原料葯的具體晶型，如採用粉末X射線衍射掃描和顯微鏡觀察，發現廠家提供的原料葯有兩種晶型，晶型I和晶型II。

圖1原料葯晶型I和晶型II的粉末X射線衍射對比圖譜

圖2 原料葯的顯微鏡觀察結果

使用粉末X射線衍射分析儀(PXRD)對廠家提供的自製原料葯的晶型（I型和II型）進行測試分析，結果顯示晶型I和晶型II 是兩種不同的晶型（圖1）。偏光顯微鏡結果（圖2）也表明晶型I和晶型II外貌形態不同，也進一步證實晶型I和晶型II為兩種不同的晶型。

其次，測定輔料對原料藥粉末X射線衍射（PXPD）的干擾情況：

將各個輔料分別稱取10 mg進行高精密度粉末X射線衍射測定（圖3），結果顯示7種輔料中一水乳糖、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和包衣粉為晶體物質，其他3種為無定形物質，其中硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉含量微小，對鑒定幾乎沒有影響。同時，從XRPD圖譜中可以挑選出5個衍射峰為晶型I的特徵峰，2θ分別為：

3個衍射峰為晶型II的特徵峰，2θ分別為：

在無原研片處方的情況下，為模擬處方，假設原料葯含量為10%，結果表明原料葯含量為10% 時，PXRD圖譜中包括所有原料葯晶型I（或晶型II）的特徵峰，因而該方法可以精確地鑒定出原料葯的晶型。

圖3 原料葯和各輔料的粉末X射線衍射對比圖譜

2) 晶型鑒定

先仔細地剝去原研片薄膜包衣層，將藥片用研缽碾碎。將碾碎後的藥物粉末稱取一定量,在一定掃描速度和步長下進行PXRD衍射。將此結果與其晶體類輔料的PXRD圖譜對比分析，結果初步表明原研片中的原料葯的晶型為晶型I。

由於一水乳糖對原研片中原料葯的特徵峰干擾較大，為確證推斷的可靠性，因此採用水洗過濾去除乳糖後，再次進行PXRD的測試，將此結果與兩種晶型的原料葯、去除包衣的原研片及一水乳糖的PXRD圖譜進行對比分析，發現更容易找出原料葯晶型I的特徵峰，而晶型II的兩個較大的特徵峰（12.91o，18.23o）沒有存在的跡象。

另外，採用排除法進一步確證了原研片中原料葯的晶型不是晶型II。分別將含10% 的晶型I或晶型II的自製模擬處方的PXRD圖譜與兩種晶型原料葯、去除包衣的原研片及一水乳糖的PXRD圖譜進行對比分析，發現含10% 的晶型II的自製模擬處方樣品在晶型II的特徵峰位置很容易識別出其特徵峰，而原研片圖譜中找不到其信號較強的特徵峰。為確保測量結果的重複性，每次稱取固定量的原研片樣品，用開發好的精確緩慢的掃描速度和步長進行測試，共測試3次。結果顯示用此方法測試的重複性很好。

圖4 排除法確認原研片中原料葯晶型的粉末X射線衍射對比圖譜

圖5 重複性測試原研片的粉末X射線衍射對比圖譜

晶型研究的過程不複雜，時間和經濟成本也不是很高昂，必要性關鍵是政策導向和企業高管的認知和重視程度，研究是蜻蜓點水還是深度全面展開研究？我想經過我前面的論述，還沒有給予高度關注的葯企，多晶型研究的重要性需要提上日程和付諸行動了......

藥廠條件不具備，可以委託外包，不清楚的可以找作者諮詢或者幫您鑒定！

【多晶型或鹽型篩選研究】見後續文章或者直接諮詢作者......

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廣而告之

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一致性評價與新政解析——原輔包、口服製劑與注射劑研討會

⊙同寫意培訓：

新葯中美雙報之法規把控與申報實踐

注射劑一致性評價政策法規與關鍵技術

排版：文竹

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