《Cell》反其道而行之：抓住癌症產生耐藥性同時出現的「漏洞」

「耐藥性似乎是不可避免的，40多年來，我們一直在設計預防癌症耐藥性的方法。現在我想：讓我們接受癌細胞的這種特點吧，然後去看看我們能否找到它的新漏洞。」

癌細胞的耐藥性讓人望洋興嘆，如果能發現耐藥性癌細胞的弱點，那麼就解決臨床上的一大問題。

由荷蘭癌症研究所的Rene Bernards領導的一個癌症研究小組發現其中的奧秘：產生耐藥性黑色素瘤患者會出現獲得性易感性，並且他們開發了一種新的治療新方法，可以選擇性地殺死耐藥性癌細胞。這一研究成果公布在5月10日的Cell雜誌上。

反其道而行之—不要對抗耐藥性，但可以利用它

治療癌症的最大障礙之一是耐藥性的迅速出現。但是，當癌細胞產生耐藥性時，它們也會出現一種新的易感性，這也就是達爾文所描述的適應新體制的適應成本。Bernards認為，如果這種新獲得的易感性出現，那麼就可以被利用來讓癌症保持長期不變。

Bernards教授說：「耐藥性似乎是不可避免的，因為腫瘤在不斷地適應中。40多年來，我們一直在設計預防癌症耐藥性的方法。現在我想：讓我們接受癌細胞的這個特點吧，然後去看看我們能否找到它的新漏洞。這樣我們就可以在臨床上利用這種易感性，長時間控制癌症。」

活性氧會導致DNA損傷

所有黑色素瘤患者中有一半以上會出現BRAF基因的突變。對於他們來說，BRAF抑製劑能發揮作用並停止腫瘤生長。但在幾個月內腫瘤細胞適應原來的信號通路，又會再次變得活躍，甚至活動過度，所有的燈都變綠，它們開始再次增長。

那麼關鍵問題就在於，黑色素瘤為耐藥性付出了什麼代價？

在這項研究中，研究人員構建了對BRAF抑製劑出現抗性的黑色素瘤細胞，從中發現這些黑色素瘤細胞會產生大量活性氧，如果是仍然對藥物敏感的癌細胞就不會出現大量的活性氧。

活性氧，無論是對健康細胞還是癌細胞都是一把雙刃劍。它們在細胞內傳遞信號方面發揮重要作用，但如果它們的濃度過高，則會造成DNA損傷，細胞可能會停止分裂。同樣在Bernards實驗中，過多的自由基導致耐藥性黑素瘤細胞停止分裂。但是：它們沒有死。

如何推向細胞最終死亡

Bernards說，「之後我們假設可以通過讓癌細胞產生更多的自由基，讓耐藥性的腫瘤細胞最終死亡。」

研究人員在實驗室中將細胞暴露於刺激遊離氧自由基產生的化合物中，結果發現只有耐藥性癌細胞死亡了，原來對原始藥物敏感的腫瘤細胞依然存活。

進入臨床試驗

但這是否也適用於黑色素瘤呢？Bernards用現有的藥物伏立諾他（vorinostat）對小鼠進行了測試，該藥物可刺激遊離氧自由基的產生，已在臨床中使用了15年，包括罕見的淋巴瘤的治療，這種藥物對病人無害。在小鼠模型中，研究人員確實發現在伏立諾他的影響下腫瘤縮小了。

這為臨床帶來了希望，因為伏立諾是一種經過批准和安全的藥物，於是Bernards與Jan Schellens、Jos Beijnen等人一起，迅速開始在荷蘭極少數患者中進行臨床驗證試驗，結果證明這一策略確實有效。

組合拳策略

這為新的治療奠定了基礎。第一步：像往常一樣，用信號通路抑製劑治療患有BRAF突變黑色素瘤的患者。第二步：當腫瘤變得耐葯時，停止給予這些抑製劑，立即用伏立諾他治療患者以殺死抗性癌細胞，這就像是拳擊里的組合拳。

「它不是一種聯合藥物，」Bernards強調說，「首先停止信號通路抑製劑治療非常重要，因為它們會抑制自由基，從而消除伏立諾他的影響。」

後續研究

後續步驟1：在萌芽階段就掐滅耐藥性

現在研究人員計划進行兩項後續研究。首先是Oncode研究所的一項臨床後續研究。Bernards說：「在我們的臨床概念證明研究中，我們給患者進行一年的BRAF抑製劑治療，直到癌症變得耐葯。然後我們用伏立諾他在一個月內消滅了耐葯細胞。

現在我們知道這個原理能站得住，我們希望更進一步：我們將每月檢查患者血液中的腫瘤DNA突變。只要我們看到一絲耐藥性的出現，我們就用伏立諾他治療來遏制剛萌芽的耐藥性。然後，我們再次轉移到BRAF抑製劑，直到我們看到耐葯再次出現。通過這樣的脈衝治療，我們認為我們可以將癌症控制得更久。」

後續步驟2：找到其它耐藥性癌症的致命弱點

此外，Bernards將很快開展一項重大研究，希望在黑色素瘤以外的癌症中誘導和利用衰退senescence。他剛剛從歐洲研究委員會獲得了250萬歐元的資助。

原文標題

An Acquired Vulnerability of Drug-Resistant Melanoma with Therapeutic Potential

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