人類活得久，要感謝祖先不會吃熟肉？意想不到的機制令我們長壽，也讓我們在晚年疾病纏身

為什麼人類比其他靈長類活得更長？傳統觀點認為，這是源於現代醫學的發展、充足的食物以及先進的衛生系統。但新研究表明，雖然上述因素在最近200年內，延長了人類的壽命，但人類壽命比其他靈長類長這一傾向，早在這之前就存在了。當人類的祖先開始更多地攝入肉食後，他們就漸漸進化出了對抗肉食中病菌的免疫機制。這些免疫機制延長了人類的壽命，卻也讓人類付出了昂貴的代價，使人類在晚年更容易患上一些老年疾病。

撰文 | 希瑟·普林格爾（Heather Pringle）

翻譯 | 鄭奕宸

和其他靈長類動物相比，我們人類異常長壽。比如，和我們關係最近的現存物種黑猩猩，出生時的平均預期壽命只有大約13歲；而美國2009年出生的嬰兒的預期壽命則達到78.5歲。為什麼人類的壽命遠長於其他靈長類？

很多研究人員都將我們的超長壽命歸功於疫苗、抗生素的發明，以及高效的城市衛生系統和全年不間斷供應的、新鮮且營養豐富的蔬菜水果。大量人口統計學證據也表明，過去200年間，這些因素大大延長了人類的壽命。但美國南加利福尼亞大學的生物學家凱萊布·芬奇（Caleb Finch）認為，以上因素雖然重要，卻只是人類長壽之謎中的一環而已。他從體質人類學、靈長動物學、遺傳學以及醫學等諸多學科中收集數據，提出了一項富有爭議的新假說：人類衰老減緩、壽命延長的趨勢早就開始了，因為我們的祖先進化出了一套能對抗古代環境中各種病原體和有害物質的防禦系統。

如果芬奇是正確的，那麼未來關於傳染病、宿主防禦、老年人慢性疾病之間複雜關係的研究，很可能會顛覆科學家對衰老的認識，並找到應對老齡化的辦法。

壽命的進化

一項針對現代狩獵採集民族的研究顯示，現代醫學和豐富的食品供應並非人類長壽的唯一原因。1985年，美國加利福尼亞大學洛杉磯分校的生物人類學家尼古拉斯·布勒頓－瓊斯（Nicholas Blurton-Jones）和助手驅車前往坦尚尼亞的哈扎人（Hadza）與世隔絕的營地。哈扎人是一個以狩獵、採集為生的民族，和祖先一樣，他們狩獵狒狒和角馬，採食富含澱粉的塊根，雨季時則從非洲蜜蜂的巢穴中採集蜂蜜。

現代的狩獵採集民族，例如坦尚尼亞的哈扎人，和黑猩猩一樣，居住在充滿寄生蟲和病菌的自然環境里，但他們活得遠比黑猩猩要長，這可能是因為人類進化出了適應於肉食的基因。

兩位研究人員遍訪當地每一個帳篷，收集每個家庭成員的姓名、年齡等基礎人口統計學數據。在接下來的15年間，他們又6次更新這些統計信息，記下了所有死亡人口的姓名和死因。另外，布勒頓－瓊斯還從另外兩名研究人員那裡獲得了一些關於哈扎人更早期的統計數據。

和原始人類、黑猩猩一樣，哈扎人生活在一個充滿病菌和寄生蟲的自然環境中。他們沒有自來水、下水道系統，在離帳篷20～40米外的一個區域排便，也不懂醫療。但布勒頓－瓊斯發現，哈扎人的壽命遠比黑猩猩要長。

哈扎人出生時的預期壽命是32.7歲，如果他們能活到成年，則平均還能再活40年，比成年黑猩猩長三倍。有一些哈扎人的長老甚至能活到80多歲。顯然，他們較長的壽命，與醫學和技術的進步幾乎沒有關係。

哈扎人並非個例。2007年，美國加利福尼亞大學聖巴巴拉分校的邁克爾· 格爾溫（Michael Gurven）和新墨西哥大學的希拉德· 卡普蘭（Hillard Kaplan），分析了有人口統計資料可供研究的全部5個現代狩獵採集部落。數據顯示，感染佔全部死亡原因的72%，並且這些部落的死亡率曲線呈「J」形——兒童死亡率達30%，青年死亡率低，40歲以後呈指數上升。接下來，格爾溫和卡普蘭將這些曲線與野生及圈養黑猩猩的數據進行比較：與狩獵採集部落的人類相比，黑猩猩至少早10年進入死亡率快速上升的老年期。格爾溫和卡普蘭在論文中總結道，「顯然，黑猩猩比人類衰老得快，並且更早死去，就算在受保護的圈養環境里也一樣」。

人類的壽命到底是在什麼時候開始延長的呢？

為了獲得線索，美國中央密歇根大學的人類學家雷切爾·卡斯帕里（Rachel Caspari）和加利福尼亞大學河濱分校的李尚禧（音譯，Sang-Hee Lee）研究了768具古人類遺骸，這些遺骸分屬4種古人類群體，時間跨度達數百萬年。通過檢測牙齒磨損（由於咀嚼導致磨損的速度是恆定的，故可用於推定年齡），他們估算出了，在每種古人類群體中，15歲左右的青年和30歲左右的中年（在那時，這個年齡足夠成為祖父母了）的人數比例。

他們的研究表明，僅在漫長的史前時代的後期，活過30歲才開始變得普遍。440萬年前出現在非洲的南方古猿，大多數都在30歲前死去了。另外，30歲左右與15歲左右的數量比只有0.12。與此相對，1萬到4.4萬年前生活在歐洲的智人常常活到30歲以上，30歲左右與15歲左右個體的比值達到了2.08。

但是，計算早期智人種群的平均壽命相當困難：在那個時代，諸如出生、死亡記錄的人口統計數據，基本不存在。芬奇和同事艾琳· 克里明斯 （Eileen Crimmins）能夠分析的最早的完整統計數據，來自1751年的瑞典。在那之後數十年，現代醫學和衛生系統才開始出現。

研究表明，這些18世紀中葉的瑞典人的平均壽命約為35歲。但如果逃過細菌感染和天花等傳染病的威脅，順利地活過兒童期並活到20歲後，則有望再活40年。

這些發現令芬奇十分不解。這些18世紀的瑞典人定居在人口密集的大型村莊、城鎮和城市中，面臨的健康威脅，比小群遷徙性黑猩猩面臨的還要嚴重。為什麼這些瑞典人反倒活得更久呢？答案似乎來自早期人類祖先富含肉類的食譜，以及一些經過進化，可以保護他們免受各類致病物質威脅的基因。

長壽基因

除去睡覺，黑猩猩大部分時間都用在採集美味的無花果和其他果子。為了尋找這些富含果糖的食物，它們需要穿過大片地域，很少在一個地方連續待上兩天。它們擅長捕獵紅疣猴等小型哺乳動物，但不會主動搜尋這些獵物。它們吃肉也不多。在坦尚尼亞研究野生黑猩猩的靈長動物學家計算出，肉類在黑猩猩一年的食譜中所佔比例不到5%，而在烏干達的一項研究數據中，動物脂肪只佔黑猩猩食物總乾重的2.5%。

芬奇說，最早的人科成員的食譜很可能也是以植物為主。但在250萬～340萬年前的某一時期，我們的祖先開始攝取新的動物蛋白類食物，這非常重要。衣索比亞的幾處遺址顯示，當時的人已經開始使用簡單石器，屠宰羚羊等大型有蹄類動物，他們砸碎骨頭取食富含脂肪的骨髓；將肉從骨頭上剝離下來，並在腿骨和肋骨上留下了切痕。大約180萬年前，人類開始主動捕獵大型野獸，並將整具動物屍體帶回營地。

富含卡路里和蛋白質的新食物，很可能促進了人類大腦的發育，但也增加了被食物中病原體感染的機會。芬奇推測，這種風險促使我們的祖先產生了適應機制，以便能在病原體的侵襲下活下來，並活得更長。

隨著吃肉越來越多，我們的祖先接觸到病菌的機會也越來越多。早期人類食用死亡動物的腐屍，並食用生肉和內臟，這增加了他們攝入傳染性病菌的可能性。

另外，當人們捕獵兇猛的大型動物時，很可能會受傷和骨折，而這些傷口會引發要命的感染。

大約100萬年前出現的熟食，也帶來了危險——每天接觸木頭燃燒產生的煙霧，會讓人吸入大量有毒物質和煙塵顆粒。另外，肉類經過燒烤，味道更好，也更容易消化，但同時也會產生被稱為「晚期糖基化終產物」（advanced glycation end products）的化學物質，這會導致糖尿病等嚴重疾病。

此後，大約1.15萬年前，我們的祖先進入了農牧業時代，這導致了新的危險——每天接觸養殖的牛、羊、豬、雞等動物，增加了人類從動物那裡感染細菌或病毒的風險。另外，當人類永久定居在一個村莊後，人類和家畜產生的污水會污染當地水源，使得致病細菌大量繁殖。

就算這樣，面對如此多健康風險，1751年的瑞典人仍然比黑猩猩活得長。

為了找到人類長壽的原因，芬奇開始研究關於人類和黑猩猩基因組的學術文獻。其他人此前發表的研究表明，人類和黑猩猩的基因組大約99%是相同的。但當時在西班牙費利佩王子研究中心的進化生物學家埃爾南·多帕索（Hernán Dopazo）和同事注意到，在人類獨有的1%的基因中，有特別多的基因經歷了正向選擇（指物種受外界環境的影響，進行基因的自我調節和轉變，淘汰不適應環境的基因，產生可有效適應環境的基因），並在宿主防禦和免疫（特別是一個叫做炎症反應的部分）中起到重要作用。正向選擇使那些對人類生存和繁殖有利的基因，在種群中越來越普遍，並在DNA序列中留下一個獨特的「印記」。

多帕索的發現讓芬奇的猜想有了新的依據。他想，也許是自然選擇讓人類擁有了一個更好的免疫系統，來抵抗由於肉食增加所帶來的微生物等各種健康威脅，因而延長了我們的壽命。

在與試圖侵犯我們的細菌、病毒和其他微生物對抗的戰爭中，人類的宿主防禦系統擁有兩大「武器」：先天性免疫和適應性免疫。先天性免疫是第一道防線。它在受到攻擊或者受到傷害後立刻反應，試圖消滅病菌並修復受損組織，對於任何「入侵者」都採取基本一樣的對策。而適應性免疫則相反，它啟動比較慢，針對不同病菌採取不同的應對方式。通過這種方法，它可以建立一種免疫記憶，為我們提供對抗某種「入侵者」的終生保護。

炎症反應是先天性免疫系統的一部分。當組織受到微生物或毒素侵襲，或遭遇創傷時，就會出現炎症反應。芬奇指出，醫生們早就注意到了炎症反應。大約2 000年前，古羅馬的奧魯斯·科尼利厄斯· 塞爾蘇斯 ［Aulus Cornelius Celsus，百科全書 《論醫學》 （De Medicina）的編撰者］就在書中描述了炎症的4種重要標誌：發熱、發紅、腫脹和疼痛。

芬奇解釋說，發熱來自我們細胞中的「能量工廠」線粒體，它們將能量以熱量形式散發。這是一種消毒機制，他解釋說，「很多細菌在溫度超過40℃時就無法複製、繁殖」。而腫脹則是受損細胞釋放物質，讓血細胞把液體滲漏到周圍組織的結果，以將受傷區域與周圍的健康組織隔離開來。

芬奇開始檢測那些與宿主防禦相關的、人類特有的基因變化。他很快注意到了編碼載脂蛋白 E（APOE）的基因的變化。這個基因對脂質的運輸和代謝、大腦的發育和免疫系統的運行都有重要作用。在人體中，它主要有3種類型（等位基因），其中編碼APOE e4和APOE e3的基因最為常見。

APOE e4的DNA序列和黑猩猩的APOE很接近，這意味著，APOE e4很可能出現在200萬年前，人屬剛剛進化出來之時，是最早影響人類壽命的一種載脂蛋白。

與黑猩猩的載脂蛋白相比，APOE e4在幾個重要的氨基酸位點上有所不同，大大提升了炎症反應的速度。APOE e4還可以促進白細胞介素-6（導致體溫升高）和腫瘤壞死因子α（引起發熱，阻止病毒複製）等蛋白質的合成。因為擁有強大的防禦系統，早期人類的兒童吃到或碰到有害微生物時，會比黑猩猩更容易度過難關。

「當人類從樹上爬下來，遷徙到大草原，」芬奇注意到，「他們接觸到病原體的幾率大大增加。草原上食草動物的糞便沒過膝蓋，而人類只能光著腳走路。」

另外，擁有APOE e4的早期人類，很可能還獲得了另一個至關重要的好處——APOE e4能促進腸道對脂質的吸收和體內脂肪的有效囤積。當野物稀少、狩獵困難時，擁有APOE e4的早期人類可以利用儲存的脂肪，增加生存的機會。

就算在現在，擁有APOE e4的兒童也比沒有這類蛋白的兒童更有生存優勢。一項針對巴西棚戶區貧困家庭青少年的研究發現，與沒有APOE e4的人相比，APOE e4攜帶者在大腸桿菌或賈第鞭毛蟲導致的腹瀉疾病中死亡的概率比較低。另外，APOE e4攜帶者在認知測試中得分也更高，這很可能是因為他們吸收膽固醇（大腦神經元發育的必需物質）的能力更強。「我們認為這種蛋白的出現能讓人們更好地適應環境，」芬奇評論說。

長壽的代價

總體來說，APOE e4似乎是解開人類長壽之謎的一個重要環節。諷刺的是，這個令我們活得更長的基因，卻在我們的晚年「背叛」了我們。當越來越多的人類祖先能存活到中老年之後，它的負面作用就顯現了出來。現在，在利馬，芬奇和一個由心臟病學家、放射學家、生物學家和人類學家組成的國際團隊，正在研究古代成人木乃伊的心血管組織，以尋找這些副作用的痕迹。作為現代醫學誕生之前那個古老時代的使者，這些屍體成為科學家研究衰老的重要材料。

在位於利馬的成像室里，屏幕上顯示的是一具木乃伊的 CT掃描結果。研究使用的木乃伊主人生活在1800年前。美國長灘紀念醫學中心的格列高利· 托馬斯（Gregory Thomas）和密蘇里大學醫學院堪薩斯市分院的蘭德爾·C·湯普森（Randall C. Thompson）找到了保存完好的軟組織和蜿蜒的主動脈。

接下來，他們又馬不停蹄地開始重點掃描這些動脈，並從屏幕上找到了白色厚實的小斑塊，那是動脈粥樣硬化（心肌梗塞和中風的主要原因）後期的鈣化斑。很明顯，這具木乃伊的主人患有動脈鈣化。

醫學成像結果顯示，生前曾為古埃及官員的哈提艾（Hatiay）的木乃伊中存在堵塞的動脈，這表明心血管疾病並非是一種現代病，而是人類為過度「警惕」的免疫系統付出的代價。

心臟病學家一直認為，動脈粥樣硬化是一種源於現代文明的疾病。當代人的一些不良生活習慣，比如吸煙、缺乏運動、卡路里攝入過多以及體重增加等，都會增加動脈硬化的風險。另外，有幾項最新研究指出，在逐漸富裕、生活方式越來越西化的發展中國家，動脈粥樣硬化的發病率明顯增加。然而在2010年，托馬斯和同事決定，通過用CT掃描檢查古代人類木乃伊的動脈，來驗證「動脈粥樣硬化是現代富貴病」這一假說。

在埃及，托馬斯的研究團隊檢查了2 500～3 500年前的52具木乃伊。埃及國家研究中心的生物人類學家穆罕默德·托哈米·索利曼（Muhammad Al-Tohamy Soliman）根據牙齒和骨架發育推斷每個個體的死亡年齡。醫學團隊通過仔細觀察掃描結果，每周在Skype上進行電話討論，最終在約85%的木乃伊中找到了心血管組織。

令他們驚奇的是，這其中有45%肯定或者極可能患有動脈粥樣硬化——很明顯，這群古人曾受到這一疾病的威脅。「我們也很震驚，有那麼多年輕的古埃及人也患有動脈粥樣硬化，」美國South Coast放射醫療集團（South Coast Radiologic Medical Group）的放射學家、研究團隊成員詹姆斯· 薩瑟蘭（James Sutherland）說 ，「他們的平均死亡年齡大約是40歲」。

2011年春天，托馬斯和同事的論文被《美國心臟病學會雜誌》（Journal of the American College of Cardiology）刊登之後，芬奇立刻聯繫了他們，為動脈粥樣硬化的高發病率提出了一個新的解釋。芬奇注意到，古埃及人的生活環境中，充滿了瘟疫和各種感染。此前的研究表明，大量古埃及人暴露於各種傳染病中，這包括瘧疾、肺結核和血吸蟲病（一種因受污染水中的微型寄生蟲導致的疾病）。這些人中的APOE e4攜帶者，由於免疫系統更強，更容易在兒童期戰勝感染活下來。

但在接下來的數十年中，他們還會持續發生病菌導致的慢性的、重度炎症——研究人員認為，這將導致他們患上致命的老年疾病，包括動脈粥樣硬化和阿爾茨海默病。事實上，動脈粥樣硬化的標誌——動脈斑塊沉積，似乎就是在炎症以及血管壁傷口的癒合過程中發生的。芬奇說，「把阿爾茨海默病的老年斑，說成是和動脈上的斑塊一樣的一種疤痕，也許有一點牽強，但兩者的成分確實很接近」。

托馬斯和同事邀請芬奇加入他們的團隊。托馬斯和芬奇打算一起繼續收集數據，對多個不同文明的古代木乃伊進行心血管組織檢查。第一項研究中的古埃及人很可能來自富裕的上層階級，因為他們有錢讓自己死後變成木乃伊，而這樣的人可能會較少鍛煉，並且經常食用卡路里含量較高的食品。因此研究團隊決定，將研究擴展到其他不同的文明。

他們分析了美國猶他州古普韋布洛人（Puebloan） 和阿拉斯加州阿留申人 （Unangan）的木乃伊。此外，他們還分析了秘魯海岸木乃伊的掃描結果，這些古人生活在公元前1500年，那時西班牙人還沒有到達。

研究團隊將研究結果發表在《柳葉刀》（Lancet）上。在檢查過的137具木乃伊中，有34%肯定或者很可能患有動脈粥樣硬化。重要的是，這些掃描結果表明，這一疾病在4個古代人群中都存在，包括狩獵採集民族阿留申人，他們主要以水產品為食。

這些研究結果，向動脈粥樣硬化是一種現代疾病的說法提出了挑戰，並給出了另一種解釋——在現代文明之前，嚴重的慢性感染和炎症，就已經導致了動脈粥樣硬化的炎症部分。

芬奇說， APOE e4雖然強化了我們的炎症反應，增加了我們活到性成熟時期的機會，但也讓我們付出了昂貴的代價，只是付出代價的時間被延遲了，那就是我們容易患上心肌梗塞、中風、阿爾茨海默病以及其他老年慢性病。事實上，APOE e4很可能是「拮抗性多效基因」（antagonistic pleiotropy）的一個例子：這種基因在生命的早期能夠帶來益處，而在晚期卻會要求機體付出代價。

「我覺得這些想法很有意思，」美國得克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心的生物學家兼老年病學家史蒂文·奧斯塔德（Steven Austad）說，「支撐這些想法的證據也很有趣。」

改良免疫系統

研究還發現了另一種與我們的壽命相關的基因。大約20萬年前，也就是智人在非洲出現的時候，另一個重要的APOE出現了。這個編碼APOE e3的基因對40～70歲的中老年人健康有益，能減緩衰老過程。

今天，大約60％～90%的人都擁有這個基因。芬奇指出，APOE e3攜帶者和祖先相比，炎症反應沒那麼猛烈。另外，他們似乎更適應高蛋白、高脂肪的食譜。總體來說，APOE e3攜帶者的血液中，膽固醇含量較低，也更少患冠心病、認知衰退、阿爾茨海默病等老年疾病。事實上，攜帶APOE e3的個體和攜帶APOE e4的祖輩相比，預期壽命要長6年。芬奇認為，「APOE e3可能是促進長壽進化的另一個因素」。

但是，編碼APOE的基因並非是與人類壽命進化相關的唯一基因。加利福尼亞大學聖迭戈分校的醫學教授阿吉特·瓦爾基（Ajit Varki）和同事，正在研究其他幾種也能讓我們更容易存活並長壽的基因。瓦爾基的研究重點是SIGLEC，一種在宿主防禦中起關鍵作用的基因。這些基因能合成一種跨膜蛋白（即這種蛋白的結構在細胞膜內外都有），能起到「哨兵」的作用。瓦爾基解釋說，它們的作用在於「分清敵友」。這並不容易。為了忽悠這些「哨兵」，傳染性病菌會進化出偽裝技能，攜帶一些可讓「哨兵」誤認為病菌是「自己人」的蛋白質。

新發現讓一些科學家開始停下來認真思考。長久以來，公共衛生系統都警告人們，晚間缺乏運動和高卡路里飲食等生活方式，是動脈粥樣硬化、心肌梗塞和中風高發的主要原因。但是新的研究——特別是關於古代木乃伊的研究——表明，事實並非如此簡單。人類的基因以及過度警惕的免疫系統，可能也是造成這些疾病的原因。「也就是說，人類對動脈粥樣硬化這種疾病的控制能力，可能比預想的要差一些，」心臟病學家湯普森說，「我們需要調整一下思路，也許研究人員應該把重點放在那些尚不為人知的致病因素上。」

這些新發現還引出了關於人類壽命的終極問題——人類是否能夠或應該進化得越來越長壽？一些科學家預測，在預期壽命本身就較高的國家（如美國、加拿大、英國和日本），2000 年後出生的嬰兒將活到100歲。但芬奇私下裡表示懷疑。他說，目前人類的肥胖傾向，以及氣候變化導致的環境惡化，可能對人類壽命產生嚴重的負面影響，阻止人類長壽基因發生進化。

「我覺得應該對此抱謹慎的態度，」芬奇說，「我想，時間會證明一切。」

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