最新細胞重編程法促進受傷小鼠肌肉再生

美國科學家已經開發出一種簡單而健壯的方法，可以直接將成熟的皮膚細胞重新編碼成未成熟肌肉細胞。通過將一種名為MyoD的蛋白質的瞬時表達與三種小分子的治療結合起來，研究人員將小鼠皮膚細胞轉化為誘導的肌原性祖細胞(iMPCs)。這些細胞廣泛傳播，並與骨骼肌幹細胞共享關鍵的分子和功能特性。當移植到腿部受傷的小白鼠時，它們會被移植到受損的組織中，並促進肌肉的持續再生。這項研究發表在《幹細胞報告》期刊上。

對肌干、祖細胞和分化細胞的標記物染色，iMPCs在一道菜中對肌肉的分化進行概括。圖片：Ori Bar-Nur and Mattia Gerli

麻省總醫院和哈佛幹細胞研究所的高級研究作者康拉德·霍奇多林說：我們的研究首次報告了皮膚細胞直接轉化為可擴展的功能性肌肉祖細胞，從人的皮膚細胞中提取原理可以從人類皮膚細胞中提取出來，這一前景與研究和治療肌肉營養不良等人類肌肉狀況有潛在的相關性。先前為疾病建模或組織工程生成肌肉細胞的協議有幾個限制。例如，在不喪失增殖和移植潛力的情況下，維持再生的肌肉乾細胞和祖細胞(即衛星細胞和成肌細胞)在培養基中很長一段時間都是出了名的困難。

同時，將胚胎或誘導多能幹細胞轉化為成熟肌肉細胞的方法，在移植後形成腫瘤形成的風險。在過去，科學家通過轉錄因子MyoD的表達成功地從皮膚細胞中生成肌纖維。但是，將一種成熟細胞轉化為另一種成熟細胞的策略未能產生足夠的細胞來進行有效的組織再生。在新的研究中，Hochedlinger，也是哈佛大學幹細胞和再生生物學系的教授，他的團隊用一種簡單方法克服了這些限制。他們在小鼠皮膚細胞中暫時增加了MyoD的表達，然後用3個小分子來處理這些細胞。

一種GSK3抑製劑，一種TGF- 1受體抑製劑和一個環狀AMP激動劑)，其中一些之前被證明可以增強細胞的重編程。由此產生的細胞，稱為iMPCs，能夠進行長期的自我更新和大規模擴張，並表達了衛星細胞和成肌細胞的關鍵分子標記。此外，iMPCs還保留了產生成熟肌肉纖維的能力，這些肌纖維表達了成年肌肉的標記，並顯示出強烈的收縮。此外，移植的iMPCs產生了肌肉纖維，在腿部損傷的小鼠中可以持續組織再生。麻省總醫院和哈佛大學的聯合第一作者歐里·巴諾爾說：我們在培養基中進行肌肉分化的能力可能會減少對動物模型的需求。

我們的iMPC文化與真正的肌肉乾細胞和祖細胞有幾個重要的特徵，但我們還不知道這些細胞數量是否真的相等。為此，研究人員計劃更詳細地比較與肌肉衍生的衛星細胞的分子和功能特性。他們還將進一步研究分子水平的細胞再編程過程。此外，該協議應該被細化，以產生更多的同質性的肌肉乾細胞和祖細胞，而不是含有成熟肌肉細胞的混合物。此外，還需要進一步的研究來檢驗這種方法是否適用於人類細胞。

如果成功的話，細胞重編程方法可以用來研究諸如肌肉萎縮症之類的疾病，這是一組超過30種遺傳性疾病，導致肌肉無力和肌肉萎縮。從臨床的角度來看，特定於病人的iMPCs可用於藥物發現或基因治療，或作為組織工程的重要來源。麻省總醫院和哈佛醫學院的共同第一作者Mattia Gerli說：病人特有的iMPCs可以通過治療他們自己的基因匹配的細胞來進行個性化治療。如果已知引起疾病的突變，就像許多肌肉營養不良的情況一樣，原則上可以在將被糾正的細胞移植到病人體內之前，修復在iMPCs中的突變。

博科園-科學科普｜參考期刊：幹細胞報告｜來自：Cell Press

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