人類感染乙肝史僅400年？古人類基因組揭示至少有數千年！

現代醫學對乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）的認識始於1960年代，病毒發現者Baruch Samuel Blumberg和其他人共享了1976年諾貝爾生理學和醫學獎。然而，全球仍有約2.57億人口長期感染乙型肝炎病毒，2015年約有88.7萬人死於相關的併發症，例如肝硬化、肝癌等疾病。

病毒的起源和演化是科學家在追求扼殺HBV途中的重要方向。北京時間5月10日，丹麥哥本哈根大學、劍橋大學進化遺傳學家Eske Willerslev及其同事在《自然》（Nature）期刊上同時發表2篇論文，其中一篇即是他們在200-4500年前的歐亞古人類基因中發現了HBV存在的證據，表明人類感染HBV至少已有數千年歷史。

「我們一直認為HBV是一種古老的人類病毒，但之前的證據可以證明的它們最悠久的歷史也不過只有400年，但這次研究把歷史推到了400年之前。」沒有參與此項研究的澳大利亞多爾蒂研究所維多利亞傳染病參考實驗室高級醫學科學家Margaret Littlejohn如此點評，「這無疑是該領域的一次飛躍。」

樣本和現代基因型的地理分布

「廢棄」DNA中隱藏線索

該研究始於Eske Willerslev及其同事的一項調查，他們最初想要闡明歐亞大草原上的人類歷史。歐亞大草原是西起匈牙利，東至中國東北的一片長約8000公里的廣闊區域。

研究團隊採用鳥槍法測序。「我們發現得到的絕大部分DNA實際上並非是人類的。」Willerslev表示，「一開始，這些並不是我們重視的東西，它就相當於是我們研究中的某種副產物，但後來我們開始調查這些廢棄產物或許是某種病原體。」研究團隊隨後意識到這些「廢棄」DNA或許能對HBV的起源提供新線索。他們從本次調查研究基因組中採集了137例，及另外167名青銅器時代人類的基因組（Willerslev在2015年發表在《自然》上的成果），來著重研究HBV起源。

Willerslev及其同事分析了上述304名來自歐亞中部及西部的古人類的DNA序列，這些人約生活在200-7000年前。最後，研究團隊在25個人的體內發現了HBV感染證據，時間跨度近4000年（生活在800-4500年前），其中一些骨頭來源於蒙古國一處亂葬崗中的一名戰士。

隨後，他們恢復了12個完整或部分的HBV基因組，其中一種基因型目前已經滅絕。研究團隊還把它們和當代人類及非人類靈長類動物的HBV基因組放在一起加以分析。結果發現，其中有3個古老HBV基因組和現代的大猩猩和黑猩猩的HBV基因組最接近。

HBV起源仍舊是個迷

儘管Willerslev及其同事此番將人類HBV的歷史往前推進了數千年，但真正起源仍成迷。Willerslev測序的HBV基因組提供了病毒有重組的證據，以及有一些目前已經滅絕，暗示人類HBV至少存在於4500年前。然而，病毒需要時間來經受這樣的進化改變，所有的新發現都指向：HBV起源於更早時候。

維多利亞傳染病參考實驗室另一名高級醫學科學家Lilly Yuen表示，「當科學家試圖推斷HBV的歷史時，最早的數據一般都是傾向於幾百年或者幾年前以前」。但其他的一些研究已經在古老的鳥類基因組中發現鳥類HBV版本，這表明HBV可能起源於數百萬年之前。

實際上，就在5月7日，德國馬克斯-普朗克研究所（MPI）進化遺傳學家Johannes Krause及其同事在預印本在線期刊 BioRxiv發表了一項研究成果，他們在人類牙齒樣本中發現了3個古老的HBV基因組，其中一個有近7000年歷史。Krause對Willerslev等人的最新成果點評，「我們都很興奮，我們可以將HBV的歷史拉回到如此久遠的時代。」但Krause同時表示，根據他們自己的工作及Willerslev 團隊的研究成果，HBV的歷史仍舊是個迷，「它可能會古老很多。」

論文的第一作者、劍橋大學研究生Barbara Mühlemann提到，他們對人類HBV病毒歷史研究的下一步將更深入地研究它們的變異情況，以此判斷病毒未來可能發生的變化。值得一提的是，Willerslev及其同事還同時在《科學》（Science）上發表了另一篇相關論文，他們用古老的基因組來分析橫跨歐亞大陸的古人類活動對馬馴化的影響。

參考文獻：

1.Barbara Mühlemann, Terry C. Jones, Peter de Barros Damgaard et al.Ancient hepatitis B viruses from the Bronze Age to the Medieval period. Nature, Published online:09 May 2018, doi:10.1038/s41586-018-0097-z

2.Morten E. Allentoft, Martin Sikora, Karl-G?ran Sj?gren et al.Population genomics of Bronze Age Eurasia. Nature, 11 June 2015, 522:167–172, doi:10.1038/nature14507

3.Ben Krause-Kyora, Julian Susat, Felix M. Key et al.Neolithic and Medieval virus genomes reveal complex evolution of Hepatitis B. bioRxiv, Posted online: 6 May 2018, doi:10.1101/315531

4.Peter de Barros Damgaard, Rui Martiniano, Jack Kamm et al.The first horse herders and the impact of early Bronze Age steppe expansions into Asia. Science, Published online:09 May 2018, doi:10.1126/science.aar7711

5.Peter de Barros Damgaard, Nina Marchi, Simon Rasmussen et al.137 ancient human genomes from across the Eurasian steppes. Nature, Published online:09 May 2018, doi:10.1038/s41586-018-0094-2

本期編輯：Tony

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