人工智慧能否顛覆新葯研發？
人工智慧+新葯到底有多少實與虛，圖片來自pratiks.info
導語：
人工智慧（AI）高度依賴於高質量有標識的大數據，在一個生物學假說驅動、效率低下、試錯為主的新葯創新領域，毋庸置疑，這將會顯著提升新葯研發流程中某些階段的效率。但不管自古英雄出少年的IT創業精英風起雲湧，還是有數十年研發經驗的醫藥界老兵坐觀潮起潮落，都缺乏對人工智慧+新葯研發全面的理性認識。鑒於此，掛一漏萬，筆者願與大家分享我們對於人工智慧 +新葯研發的觀點和態度，分別從兩個方面，理解疾病-影像診斷及生物學新機制/新靶點的發現，和設計藥物-活性預測及化合物庫的產生與合成，探討人工智慧在新葯研發中的實與虛。
撰文 | 李 偉（瑞璞鑫（蘇州）生物科技有限公司）
黃 牛（北京生命科學研究所）
責編 | 葉水送
知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual
1 人工智慧的崛起
天地玄黃，人類作為擁有NI （Natural Intelligence） 的生物，孤零零誕生於宇宙洪荒。從直立行走、刀耕火種、蒸汽電機、登月升空，到無處不在的互聯網，人類在宇宙探索中實現了自我認知。從亞里士多德的形而上學，到牛頓的三大運動定律，再到愛因斯坦的相對論，這一切都閃耀於璀璨銀河中。
在這張圖片上，深藍戰勝人類棋手，有人高興，有人驚愕，還有人沮喪，圖片來自thewire.in
作為萬物之靈長的人類，不再滿足於吃蘋果獲得智慧，而是期望在孤獨的宇宙中創造出新的智能生命——人工智慧（Artificial Intelligence）。時光荏苒，1997年深藍戰勝國際象棋大師卡斯帕羅夫後僅僅20年，人工智慧便橫掃人類最複雜棋盤遊戲——圍棋。短短不到一年時間，人工智慧的稱號從籍籍無名的阿爾法狗（AlphaGo）變成無人不知的大師（Master），再進化到已不愛搭理人類，左右互搏、自我學習的「零」（AlphaGo Zero）。
人工智慧迅速躥紅，阿西莫夫的機器人「三定律」似乎已近在咫尺，不僅朋友圈裡充斥著各種誇張報道和炒作宣傳人工智慧，如即將搶走人類飯碗的傳聞，即使是嚴謹求實的學術圈、工業界也是熱情洋溢，常有人言必稱「我的朋友胡適之人工智慧」，遑論永遠盯著明天的投資界的追捧，大有一番「千紅萬紫安排著，只待新雷第一聲」的氣象。
50年後，達特矛斯會議當事人重聚首，圖片攝於2006年，圖片來自Wikipedia
其實嚴格來講，人工智慧算不得「新雷」，它始於1956年的達特茅斯會議，已有60多年的歷史，涵蓋眾多學科和技術，包括機器人學、語音識別、自然語言識別與處理、圖像識別與處理、機器學習等等。之前雖也有潮起潮落，但並無大風大浪。近年來，得益於迅猛增長的計算能力、深度學習方法的引入以及大數據的興起，這「三板斧」的推波助瀾，人工智慧在多個行業嶄露頭角，其中筆者所在的生物醫藥行業就是人工智慧席捲的重鎮之一。
2016年，AlphaGo一經出現，就讓我們對人工智慧刮目相看，圖片來自deepmind
面對目前這批風口上的人工智慧公司，我們總歸要問所有新興技術都需要面對的終極問題：人工智慧目前到底處在技術成熟度曲線（Hype Cycle）的哪個階段？人工智慧能否正面PK當前可用的其它技術？在可預見的將來，人工智慧究竟能做到什麼樣的程度？人工智慧的征途可以是星辰和大海，但前行的補給卻不能是畫餅。縹緲的遠景不是我們興趣所在，畢竟DeepMind能否真的「Solve intelligence. Use it to make the world a better place」，比Deep Thought告訴我們宇宙的終極答案是42 ——語出科幻聖經《銀河系漫遊指南》—— 要實際得多。
2 人工智慧進行疾病診斷，競爭還是合作？
在整個大的醫療領域，疾病診斷，尤其是醫學影像（X射線、超聲、MRI 、CT和PET等）是人工智慧比較得到認可的方向。2017年，Arterys公司的影像平台Cardio AI成為FDA批准的首例人工智慧輔助診斷工具，用於幫助醫生分析心臟核磁共振圖像，可自動化描繪圖像中的心室輪廓線，並計算心室功能相關參數；隨後其Lung AI和Liver AI也陸續獲得FDA的批准，用於輔助醫生分析肺結節和肝臟損傷。今年2月份，Viz.AI公司的ContaCT也獲得FDA批准用於分析大腦CT的掃描圖像，用以發現與中風相關的信號（如可疑的大血管堵塞），及時通知醫生。令人振奮的是，近日，FDA批准IDx公司的IDx-DR可獨立用於初步篩查糖尿病視網膜病變，判斷是否需要醫生的進一步評估和診斷。
除了工業界的進展，學術界高水平雜誌上人工智慧影像相關的工作也屢見不鮮，2016年的JAMA和2018年的Cell都有人工智慧在診斷眼科疾病如年齡相關性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫的研究報道。簡而言之，人工智慧對疾病影像的識別有著較高的靈敏度和特異性，速度快和重現性也是人工智慧的優勢所在，醫生群體都開始擔心會不會被人工智慧搶走工作。
人工智慧在醫學影像診斷方面的優異表現，其實一點也不意外，本來這一輪的人工智慧浪潮的催化劑就是斯坦福大學教授、谷歌雲首席科學家李飛飛的ImageNet。源於某些疾病的影像診斷有較為明晰的標識，以及足夠的訓練集，人工智慧在影像數據集上能達到與醫生不相上下的正確率。但現實環境會比文獻或諸多人機PK大賽中嚴格控制的條件要複雜，雖然人工智慧通過引入Dropout和DropConnect等演算法來減少過度擬合，但數據多樣性不足仍會導致人工智慧存在偏向性，泛化能力不足，對罕見疾病更是束手無策。其次，當前的人工智慧只能從事指定類型的智能行為，有諸多的適用條件和範圍，譬如IDx-DR除了仍然需要專業人員操作眼底照像機獲得高質量圖像，而且需要在使用之前排除多種不適用狀況，如持續性視力喪失、視力模糊、增殖性視網膜病和視網膜靜脈阻塞等癥狀。再次，遇到某些模稜兩可的疾病影像，就常常需要醫生在讀片時問診病人及結合病人之前的病歷報告來綜合判斷，這類需要根據醫學常識進行邏輯推理判斷的任務對人工智慧而言似乎並不容易。在威諾格拉德模式挑戰（一種代詞消歧的自然語言問題，用於區分人工智慧是基於常識來理解對話還是基於統計數據的猜測）中，人工智慧潰不成軍。最後，所有的人工智慧工作只有遵循臨床指南，才可能被醫生群體所認可，譬如最像醫生的IDx-DR擅長視網膜成像的圖像解讀，在2017年美國糖尿病協會對篩查糖尿病視網膜病變的立場聲明中，視網膜成像屬於證據分級系統的E級證據，而且FDA也明確表示病人在40和60歲以及有任何視覺問題時，仍然需要全套的眼科檢查，更何況人工智慧通過多層神經網路的黑匣子給出的結果並不令人放心。同時醫學在不斷進步，臨床指南也會修改，有可能導致之前訓練集的標識需要重新來過。數據標識工作可謂是勞動密集型工種，諸多類似富士康的僱傭大量人員，只是這些數據標識工廠並沒有出現在光鮮的新聞上。醫藥類數據標識由於其專業性強，對標識人員的水平要求更高。人工智慧醫學影像肯定是未來的方向，有望廣泛進入各大醫院作為醫生的助手在多種疾病的診斷上提供真正有實用價值的參考性意見。只是目前的人工智慧離媒體宣揚的「替代醫生」還有很長的路途。
其實如果著力於人眼不可及的領域，也許是另一條可行之路，譬如把疾病診斷簡化到分子水平。如果人工智慧選擇彌補人類缺乏的能力，而不是去和人類競爭，那被接受的概率和速度要大得多、快得多。我們知道，腫瘤的異質性很強，即使是看起來很相似的腫瘤形態，也可能有著不同的基因變異，此時病理學常無能為力。而且腫瘤的異質性也是導致新葯研發缺乏針對性而失敗的重要原因。近期，Nature雜誌發表了一篇文章，一百多位科學家聯合開發了一套基於中樞神經系統腫瘤DNA甲基化來進行疾病診斷和分類的人工智慧，它與標準的診斷方法有可比性，而且更重要的是，因為完全基於不同的角度，這套人工智慧還可以發現目前醫學指南中未分類的腫瘤類型，為腫瘤的精準治療和新葯開發提供重要信息。
3 人工智慧能否顛覆新葯研發？
與醫學影像診斷相比，新葯研發最大的特點在於大家時刻處於沒有頭緒的狀態。如果有藥物研發相關的新技術出現，不差錢的大藥廠肯定非常樂意一試。不過這些新技術能否為新葯研發的成功率帶來革命性的提升？總體來看，很遺憾，基本上是沒有；局部來看，某些技術在藥物研發的某些階段的確能夠起到重要提速的作用，譬如已進入新葯研發多年的高通量篩選和計算機輔助藥物分子設計等曾經期待的「顛覆性」技術。究其原因，新葯研發最大的坑是生物。整個藥物研發進程，就是在驗證某個靶點在人體中的生物學功能的過程。真正需要填充的大坑其實是優質靶點的缺乏，動物模型臨床轉化差和疾病異質性等。生物系統內在的複雜性，註定這是一個很難解決的問題。所以諸多媒體口中的人工智慧無所不能，「提高新葯研發成功率，引發製藥革命」的讚譽之詞得時刻警惕，泡沫破滅時，飛得越高，跌得也越重。
首先，人工智慧能否預測一個化合物能成為藥物？這個答案很可能是否定的，因為深度學習依賴於高質量、有標識的大數據集。目前只有大概1600個被FDA批准的新葯（Nat Rev Drug Discov. 2017;16(1):19-34），遠遠談不上大數據。而類似針對假肥大性肌營養不良（DMD）的藥物Eteplirsen等，能否標註其為成功的新葯，也需要打個問號。同時，不計其數倒在路上的化合物，也不能說就沒有可能成為新葯，如果能夠尋找到合適人群和適應症，滄海遺珠也能鑲上皇冠。這樣看來，我們自己都沒有鬧明白什麼樣的化合物算是藥物，加分罰分我們都無法給出明確的定義。與棋類遊戲或者影像診斷相比，新葯研發規則不明確，數據不明晰甚至含有錯誤信息，而且充滿了高度不確定性，這給以高質量標識數據集為基礎的深度學習人工智慧帶來巨大的挑戰。
藥物發現的基本流程，圖片來自tdi.ox.ac.uk
其次，人工智慧在新葯研發的各個階段表現如何？新葯研發是一個系統工程，從靶點的發現與驗證，到先導化合物的發現與優化，再到候選化合物的挑選及開發，最後進入到臨床研究，可謂是九死一生。目前，人工智慧在新葯研發的各個領域也的確是熱鬧非凡，諸多大型製藥公司開始與人工智慧初創公司開展合作：阿斯利康與Berg，強生與Benevolent AI，基因泰克與GNS Healthcare，默沙東與Atomwise，武田製藥與Numerate，賽諾菲和葛蘭素史克與Exscientia，輝瑞與IBM Watson等，各自合作的側重點也有所不同，但主要集中於靶點的發現與驗證包括生物標誌物的發現（如何理解疾病）和先導化合物的發現與優化（如何設計藥物）這兩個領域。
4 人工智慧在新機制和新靶點發現上的應用
目前，常見的即利用人工智慧分析海量的文獻、專利和臨床結果，找出潛在的、被忽視的通路、蛋白和機制等與疾病的相關性，從而提出新的可供測試的假說，以期望發現新機制和新靶點。藥物靶點對於整個新葯研發項目的重要性不言而喻，譬如膽固醇酯轉運蛋白（CETP）讓多少大佬折戟沉沙、馬革裹屍，最後的「武士」——默沙東仍然慘淡謝幕；而PD-1又讓多少人欣喜若狂、趨之若鶩，帶動著整個生物大分子領域的快速飛升。
當前的新葯研發缺乏優質靶點，已經是眾人皆知的事實，一旦出現一個獲得臨床驗證的新靶點，疊羅漢式的前仆後繼並不鮮見，而在該靶點位於前列的公司估值也是高不可攀。在製藥界這般尷尬的境遇下，志在尋找新靶點新機制的人工智慧的出現，自然成了茫茫大海中的救生浮木，獲得追捧，催生了諸多的生物技術公司。Berg基於人工智慧的Interrogative Biology平台技術通過分析海量病人和正常人樣本（如蛋白相互作用網路）來尋找治療疾病的新靶點和診斷疾病的生物標誌物；GNS Healthcare 基於人工智慧的REFS技術分析海量的生物醫學和醫療保險數據，為患者推薦最合適的治療手段和藥物；IBM Watson新葯發現系統通過分析海量文獻尋找潛在的關聯性來產生新的假說推動新葯研發；還有年初剛獲得國內領投的美國公司Engine Biosciences，也是利用其人工智慧技術來進行老葯新用、新靶點開發以及精準醫療等。
但人工智慧會比目前優秀的生物學家做得更好嗎？先關注一下人工智慧近年來的戰績。2015年估值就已達到17.81億美元的Benevolent AI公司，通過分析海量的科技文獻、專利和臨床實驗結果等挖掘潛在的知識產生新的假說，在肌萎縮側索硬化（ALS） 疾病治療上，發現的化合物在動物模型上顯示效果，準備進入臨床研究；另外它還把強生之前開發用於注意缺陷多動障礙（ADHD）失敗的Bavisant重新開發用於帕金森氏症病人的日間極度嗜睡症（EDS）的Phase 2b的驗證性試驗。近期獲得軟銀領投的twoXAR，用人工智慧技術平台進行老葯新用，發現了艾塞那肽（Exenatide）和奧洛他定（Olopatadine）在類風濕性關節炎（RA）的動物模型上有較好的效果；明碼生物的人工智慧團隊與耶魯大學合作，發現了纖維細胞生長因子（FGF）通過糖酵解參與到血管發育的過程。不過仔細想想，拿得出手的進展大多是臨床前的數據，研究結果未發表或者發表在非同行評議的網站，而根據老葯新用的預測結果申請做一個Phase 2b的概念性驗證試驗並不是什麼稀罕的事兒。通過實驗篩選，甚至臨床偶然觀察發現的老葯新用的事例數不勝數。至於FGF與血管發育的那篇文章，並沒有提到多少人工智慧的內容，更像是傳統的轉錄組學（RNA-seq）分析加GO富集分析（當然也可能是限於文章篇幅而沒有披露人工智慧的細節）。但生物系統本身就很複雜，人工智慧之前的傳統方法也同樣磕磕碰碰，毫無疑問人工智慧可以幫助生物學家產生新的假說，但是否會是更好的假說仍面臨極大的挑戰。
首先，近期的Nature Reviews Drug Discovery統計了FDA批准的1578個藥物總共的靶點數目是667個，而Ensembl標註的潛在藥物靶點就有4479個，當然還有些其他的關於靶點數目的預估，數值有差異，但都遠大於目前已經成藥的靶點，更何況每期的CNS文章里常有些看起來很有前景的新靶點，這些潛在的新靶點都是有或多或少obvious-data支持，而不僅僅是人工智慧費力找出來的hidden-data。我們究竟能有多大信心去花費足夠資源驗證這些由Natural Intelligence尋找的有obvious-data支持的新靶點？我們又能有多大信心去花費足夠資源驗證那些由人工智慧尋找的有hidden-data支持的新靶點？
其次，大數據訓練出來的人工智慧的好處在於有問必有答，壞處也在於有問必有答。通過學習海量的文獻數據，人工智慧肯定能找出非常多的相關性, 無論強弱，但是信噪比如何？生物系統複雜異常，有著無數的獨立變數，深度學習的神經網路層數是否足夠處理？更重要的是，海量的文獻必然質量參差不齊，存在著相當多的錯誤信息和結論、不可重複的實驗數據和結論、部分公開的實驗數據和結論，似是而非的實驗數據和結論，有意無意誤導性的實驗數據和結論，盲目追熱點導致給相關性加分的實驗數據和結論，筆者相信上述的這些情況，行業中人必然是深有體會。
基於這樣的數據集，人工智慧該如何學習呢？一個優秀的研究人員也需要多年的培訓才有可能學會區分文獻中的可靠或不可靠信息，這其中隱含了大量的邏輯推理和常識，甚至偶爾還涉及到對文章作者學術名譽的估量，這些並不是人工智慧所擅長的領域。更進一步，我們都知道，相關性，即使是強相關性，也不是因果性。譬如全基因組關聯分析（GWAS）常告訴我們某些基因與某些疾病相關性很強，可這些基因離成為藥物靶點還離著十萬八千里，需要科學家一步步的去探索和驗證該基因與疾病的關係，弄明白具體的機制機理才有可能進入新葯研發人員的眼眸，這一晃也許十多年就過去了。一個新葯研發項目的啟動意味著大量資金和人力的投入，因此能真正進入到新葯研發管線中的藥物靶標都是精挑細選和嚴苛驗證的。所謂AI弱水三千，NI只取一瓢。
不過雖然生物體系異常複雜，但如果還原到更簡單的水平，譬如細胞水平，結合人工智慧強大的圖像學習能力，有望取得突破。來自Janssen等公司和學校的研究人員，利用傳統的高通量篩選針對糖皮質激素受體的細胞模型，篩選了50萬個化合物，獲得化合物的細胞表型圖像數據，生成基於圖像的分子指紋, 同時結合這些化合物之前在500多種不同靶點的篩選模型中測定的生物學活性作為訓練集，採用深度學習的方法訓練出一個人工智慧模型，然後可以根據化合物在糖皮質激素受體的細胞表型圖像數據，來預測化合物對其他不相關靶點的生物學活性數據。這意味著單個高通量細胞表型圖像篩選模型可以取代許多耗時耗力構建的特定靶點和通路的篩選模型, 顯著降低人力和時間成本。於此同時Cell Image Library提供了上萬的化合物處理細胞後不同的圖像和形態學數據以供人工智慧學習，以尋找新的藥物作用新機制。筆者推測這方面的研究是否會催生一門新興學科-圖像基因組學（Imagenome），結合其他組學研究的數據，綜合用來研究細胞水平的表型變化的分子機制。
總體而言，基於大數據的人工智慧，擅長的是對已有知識的挖掘、重新組織和分配，所以人工智慧可以學習已有的影像診斷規則，甚至能夠看得更細更快，也可以在海量的數據中尋找已有知識的關聯性。但每一次新葯研發的成功，都是人類突破已有的知識框架，對疾病認知的新突破。新知識的產生，來源於人類的無數次試錯和實踐，而不是一條條畫在已有知識間的連線。能否更好的理解疾病，相信看到這裡的讀者，已經有了自己的判斷。那能否成規模的產生藥物候選物？究竟是「Garbage quick in, Garbage quick out」，還是另有洞天？不畏浮雲遮望眼，下一篇，將會與大家聊一聊「人工智慧能否設計藥物」。
作者簡介：
李偉，北京生命科學研究所博士畢業，計算化學和分子設計專業。曾在康龍化成（北京）新葯技術有限公司擔任高級研究組長，現任職瑞璞鑫（蘇州）生物科技有限公司藥物化學主管。
黃牛，北京生命科學研究所高級研究員。基於物理學原理的計算化學理論和分子模擬技術，研究在分子識別過程（蛋白－蛋白，蛋白－核酸和蛋白－配體相互作用）中的自由能和空間構象的變化，從而指導蛋白質結構和功能的改造，以及加速新葯的設計與開發。
製版編輯：黃玉瑩 |
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