一盆「冷水」引發深思！Science：新型癌症免疫療法遭遇「重大挫折」

A class of drugs meant to help unleash T cells (blue) on cancer cells (red) stumbled in a recent trial.STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE SOURCE

上個月，生物科技公司Incyte的IDO抑製劑epacadostat的大規模臨床試驗令人驚訝地失敗了。這一壞消息很快在製藥行業內引起了反響。有三家公司已經取消、暫停或縮減了針對epacadostat或兩種類似藥物的其他III期臨床試驗。

一年前，前景光明

IDO全稱為吲哚胺（2,3）-雙加氧酶（indoleamine (2,3)-dioxygenase）。研究表明，該酶能夠通過「破壞」T細胞活化所需的色氨酸使其失去殺傷癌細胞的能力。理論上來說，抑制IDO的作用可以激活T細胞，恢復其抗癌作用。IDO抑製劑正是基於這一理論開發的癌症藥物。

一年前，IDO抑製劑的前景看起來還是一片光明的。在美國臨床腫瘤學協會（American Society of Clinical Oncology）2017年6月召開的一次會議上，有醫生報道稱，在一項包含40名黑色素瘤患者的實驗中，epacadostat與檢查點抑製劑Opdivo（一種PD-1抗體）的聯合縮小了25名患者的腫瘤，響應率幾乎是單獨使用Opdivo的兩倍。此外，另一項針對63名黑色素瘤患者的epacadostat試驗也取得了令人印象深刻的結果。更值得一提的是，該葯似乎在其他類型的腫瘤中也能發揮很好的作用。

關鍵III期臨床試驗失敗了

未參與任何試驗的耶魯大學免疫腫瘤學家Mario Sznol說：「儘管小型的、II期臨床試驗的結果並不總能預測一種癌症藥物在隨機 III 期臨床試驗中的表現，但epacadostat的前期數據是非常令人信服的。」

然而，遺憾的是，在Incyte公司的一項III期臨床試驗中，epacadostat聯合一種免疫檢查點抑製劑（Keytruda，一種PD-1抗體）並沒有表現出比單獨使用Keytruda更優的PFS（無進展生存期）臨床益處。

三家公司突然暫停、取消或縮減了針對IDO抑製劑的13項臨床試驗。（圖片來源：Science）

Incyte的首席醫療官Steven Stein在一次電話會議上說：「結果是令人失望的，epacadostat並未能如我們所願。」

為什麼會失敗？

對於這一結果，很多科學家和研發人員感到非常疑惑。IDO是一個「壞靶點」嗎？Incyte的化合物（epacadostat）是有缺陷的嗎？是不是因為epacadostat被用在了錯誤的腫瘤類型或患者上？「這些都是我們能夠列出的導致IDO抑製劑失敗的理由。」Sznol說。

有觀點認為，問題應該是出在藥物上，而不是IDO是個「壞靶點」。因為一些IDO抑製劑會結合AHR（aryl hydrocarbon receptor，免疫細胞中的一種蛋白，IDO主要通過間接激活該蛋白髮揮免疫抑制作用），從而抑制免疫系統發揮抗癌作用。這與設計這類藥物的意圖是相反的。

「先前，IDO抑製劑很快被用於多個臨床試驗中，但現在的結果讓我們認識到，這類藥物並不像我們認為的那麼簡單。事實上，目前來說，很多關於IDO的問題我們還沒有弄清楚，包括IDO究竟是如何抑制免疫系統的，以及哪些免疫細胞參與其中。」 德國海德堡大學的神經免疫學家Michael Platten感慨道。

不要「過度放大」這一失敗

不過，該領域的科學家們仍然普遍認為，在與檢查點抑製劑（如PD-1/PD-L1抗體）聯合使用時，靶向IDO是有意義的。禮來公司的相關負責人表示，未來，他們將利用特異性的生物標誌物來篩選最可能對IDO抑製劑做出反應的患者。芝加哥大學的免疫腫瘤學家Tom Gajewski在最近的一次癌症會議上也指出，在IDO試驗中，生物標誌物分析一直比較滯後。Epacadostat的失敗是一個很好的警鐘。

不過，儘管Sznol也認為，製藥公司在讓IDO抑製劑進入III期試驗方面可能表現地太過激進，但他表示，業界不應該過度解讀epacadostat的失敗。這一領域確實需要一點「冷水」，但也不能因為一項試驗的失敗降低太多的研發熱情。一個負面的結果不應該消除我們已經看到的所有積極結果。

責編：悠然

參考資料：

高效、低毒：PD-1聯合IDO抗癌顯神威

ECHO-301失敗，哪些是教訓、哪些是無奈？

明星組合療法Keytruda/Epacadostat遭遇滑鐵盧

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