多篇重磅研究解讀抗生素研究最新進展！

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抗生素在對抗細菌感染中發揮著關鍵作用，已經拯救了數十億人的生命。本文中，小編整理了抗生素領域最新的重要研究進展，分享給大家。

【1】Nat Microbiol：局部抗生素或能誘發意想不到的抗病毒反應

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Microbiology上題為「Topical application of aminoglycoside antibiotics enhances host resistance to viral infections in a microbiota-independent manner」的研究報告中，來自耶魯大學等機構的研究人員通過研究調查了細菌對病毒感染所產生的效應，當研究人員在小鼠感染皰疹病毒和其它病毒之前或之後不久對小鼠應用一種常見的局部抗生素後，他們發現，抗生素能夠誘發小鼠產生一種特殊的抗病毒耐受性。

來自霍華德休斯醫學院的免疫學家Akiko Iwasaki表示，我們重點對一種名為新黴素的抗生素進行研究，這種抗生素能夠明顯抑制感染小鼠機體中的皰疹病毒活力，並且降低小鼠的感染癥狀；當研究者對抗生素治療後的小鼠機體中的基因表達進行研究後，他們發現，小鼠機體中由干擾素所刺激的基因表達明顯增強了，干擾素是一類能阻斷病毒複製的蛋白質類；通過後期深入研究，研究人員表示，新黴素能夠誘發小鼠機體免疫細胞表面的受體對抗生素產生反應，這就類似病毒感染一樣。此外，研究者還證實了新黴素在感染流感病毒和寨卡病毒的小鼠機體中的確存在一些抗病毒的效應。

這項研究非常重要，後期研究人員希望通過進行更為深入的研究，利用一些局部使用的抗生素來治療人們的病毒性感染；此外，本文研究結果還能加強研究人員理解抗生素對機體所產生的抗病毒效應，同時還能幫助研究人員開發出更好的抗病毒療法。

【2】Mol Cell：新型抗生素可有效治療藥物耐受性

DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.001

最近，來自芝加哥伊利諾伊斯大學的研究者們以及與來自法國的生物科技公司Nosopharm合作發現了一類新型的抗生素。這類新型的抗生素是由Nosopharm首先發現的，它具有兩方面的新穎性與獨特性：首先，它的來源十分獨特，其次，它殺傷細菌的方式也十分特別。這些特徵預示該類化合物具有治療多種耐藥性細菌的作用。

為了鑒定這一抗生素，來自Nosopharm的研究者們篩選了80株不同的菌株，並且比較了它們的抗菌能力，之後分離得到了上述活性物質，並且研究了其化學結構，從而設計得到了更為有效的衍生物。這項研究結果發表在最近一期的《Molecular Cell》雜誌上，該文章首次揭示了上述化合物的工作機制。作者們發現，ODL能夠與細菌內部負責合成蛋白質的關鍵元件—核糖體相互結合。

與以往的抗生素不同，雖然ODL能夠靶向核糖體發揮作用，但它們與核糖體結合的部位是並不出現在此前的抗生素中」，作者們說道。此外，作者還發現當ODL與核糖體結合之後能夠破壞mRNA的翻譯以及蛋白質的合成過程。

【3】Nature：發現一類殺死超級細菌的新型藥物---類維生素A抗生素

DOI:10.1038/nature26157

在一項新的研究中，來自美國布朗大學、哈佛醫學院、埃默里大學和西北大學的研究人員發現一類能夠殺死小鼠中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）的新型抗生素。這類被稱為合成類維生素A抗生素（synthetic retinoid antibiotics）的藥物與維生素A屬於同一個化合物家族。他們對類維生素A進行化學修飾，使得它們依然能夠攻擊MRSA，同時將它們的毒性降至最低。相關研究結果於2018年3月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters」。

在即將出現的抗生素耐藥性危機和多重耐葯的「超級細菌」進化的過程中，尋找可用於抵抗它們的新型化合物的任務變得越來越迫切。根據2010年的一項研究，科學家們已鑒定出4000多種天然的和合成的類維生素A。Wuest和他的同事們利用一種檢測方法測試了82000種合成化合物，從中發現兩種分子---CD437和CD1530---通過破壞MRSA的細胞膜中的脂雙層來殺死它們。重要的是，這兩種化合物不僅能夠殺死正在生長中的細胞，而且還能夠殺死所謂的「持留菌（persister）」細胞。持留菌細胞指的是變得不活躍並且經常對抗生素產生耐藥性的細菌細胞。

論文通信作者、布朗大學分子微生物學家Eleftherios Mylonakis說，「我們對這些化合物發揮功能的方式感到非常樂觀。」他補充道，通過對細菌細胞膜進行攻擊，這些藥物攻擊「細菌中非常容易通過藥物加以靶向的部分」。這些研究人員還將CD437與常用的抗生素慶大黴素聯合使用，從而地成功治療感染上MRSA的小鼠。即使經過100天的治療，這種細菌也不會對這些藥物產生耐藥性。

【4】JMC：合成抗生素治療耐藥性細菌感染展現潛力

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01634

根據最近一項研究，一種新型的人工抗生素能夠成功地抵抗超級細菌的感染，這是三十年來在抗生素領域的最重要的突破之一。這項突破對於開發新型的泰斯巴汀（teixobactin，一種2015年被美國科學家們發現於土壤樣本中的新型抗生素，可以用於治療耐藥性金黃色葡球菌以及耐藥性場球菌）類似藥物也具有重要的意義。

通過將抗生素結構的關鍵部位的氨基酸進行置換，研究者們使得泰巴斯汀的製備工藝變得更加簡單，此外，這種簡化版本的泰巴斯汀同樣具有極強的體外殺傷耐藥性細菌的能力。之後，來自新加坡眼科研究所的研究者們檢測了該化合物對小鼠感染的治療效果。

結果顯示，這種藥物不僅能夠消除感染，而且能夠將感染負面癥狀降到最低，這一效果遠遠優於臨床上常用的抗生素莫西沙星。相關結果發表在最近一期的《Journal of Medicinal Chemistry》雜誌上。

【5】Cell：從結構上揭示轉座子擴散抗生素耐藥性機制

DOI:10.1016/j.cell.2018.02.032

在一項新的研究中，來自位於德國海德堡市的歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的Orsolya Barabas及其團隊著重關注轉座子及其分子結構。他們首次解析出一種轉座酶-DNA複合物的晶體結構。作為一種轉座子插入機器，這種複合物將轉座子（包括它們攜帶的耐藥性基因）插入到受體菌中。

Barabas團隊發現作為轉座子插入機器的主力，轉座酶具有不同尋常的形狀。這使得它在無活性狀態下結合到轉座子DNA上，從而阻止這種轉座子遭受切割和破壞，直到它能夠將抗生素耐藥性基因導入到新的宿主基因組中。這種轉座酶的特殊形狀也迫使轉座子DNA解螺旋和開放，從而允許這種轉座子將它攜帶的抗生素耐藥性基因插入到極其多樣化的細菌基因組中的很多位點上。

基於這種晶體結構，Barabas和她的同事們還開發出分子，並提出了阻止轉座子移動的原理論證。她說，「從長遠來看，這可能有助於控制抗生素耐藥性基因的擴散。」他們提供了兩種策略來阻斷抗生素耐藥性基因轉移。第一種方法是通過用新設計的肽分子阻斷這種轉座酶蛋白的結構，從而阻止它進入它的活化構象。第二種方法是構建DNA模擬物（DNA-mimic），它結合到這種轉座子內的開放位點上，因而阻斷抗生素耐藥性基因轉移所需的DNA鏈替換。

【6】Cell：突破！科學家有望開發出殺滅耐葯細菌的新型抗生素！

DOI: 10.1016/j.cell.2017.12.009

在將近40年的時間裡科學家們並沒有發現或開發出新型的抗生素，當然了研究人員從自然界中發現了許多天然物質，但從開始尋找到最後測試新型物質的特性等整個過程往往是非常緩慢且費力的。現代醫學對這些化合物的需求非常迫切；據世界衛生組織數據顯示，抗生素的使用至少延長了人類20年壽命，但這種保護作用如今似乎隨著細菌慢慢進化出抗生素耐藥性而變得越來越弱了。

這項研究中，研究人員對大約80萬種名為肽類的分子進行篩選來觀察是否這些肽類具有抗菌效應，即是否能夠殺滅有害細菌，當然了研究人員發現了多種能夠殺滅大腸桿菌的分子，也就是說，這些分子有望被開發成為新型抗生素。目前使用的一些抗生素就是肽類物質，隨後研究人員就需要確定是否這些新發現的肽類分子能夠安全有效地在人類機體中發揮作用，其中研究人員發現了一種名為P7的肽類分子還能夠殺滅其它類型的致病菌，同時在小鼠機體中能夠安全使用。

在名為表面局部抗菌展示技術（SLAY，Surface Localized Antimicrobial Display）的應用下，研究人員就能夠更加快速且有效地篩選出多種有效的化合物分子，他們希望看到這種方法能夠成為幫助全球研究者尋找新型抗生素的標準工具。研究者Davies說道，這項研究的關鍵之處就在於其能夠讓細菌產生對自身具有毒性的分子，同時還能控制這些分子與宿主機體細菌之間的相互作用。那麼如果細菌能夠合成出這種特殊化合物是否就太好了呢？因為細菌非常廉價，而且非常容易生長。

【7】Nat Commun：科學家對古老抗生素進行修飾 有望開發出新型抗菌藥物

D-環絲氨酸是一種古老的抗生素，其能有效治療諸如結核病等多種致病菌感染，但通常是作為二線治療藥物，因為其會產生一定的副作用。如今研究者發現，D-環絲氨酸能夠以多種不同的方式對多個細菌靶點發揮作用，該藥物能通過抑制細菌細胞中兩種不同的酶類來發揮作用，這兩種酶類分別為D-丙氨酸外消旋酶和D-丙氨酸—D-丙氨酸連接酶，每一種酶類都能幫助構建並維持細胞壁結構的完整性。

這項研究中，研究人員首次揭示了D-環絲氨酸如何抑制D-丙氨酸—D-丙氨酸連接酶的功能，研究者Luiz Pedro Carvalho博士說道，我們發現，D-環絲氨酸能夠與D-丙氨酸—D-丙氨酸連接酶結合，並對該酶進行化學性修飾；如今我們完全理解了抗生素藥物如何擁有不同的方法來對完全分離的靶點進行作用，這或許是抗生素大家族中獨一無二的。

此外，本文研究還闡述了一個事實，那就是，我們對抗生素的了解遠比我們想像的要少得多，尤其是在抗生素的作用機制及細菌如何對抗生素產生耐藥性上。通過理解抗生素所誘發的分子和細胞事件，我們或許就能夠對當前藥物進行修飾，來應對當前我們所面對的日益嚴重的抗生素耐藥性問題了。

【8】Cell Host & Micro：突破性發現！抗生素還會幫倒忙 降低免疫細胞殺滅細菌的能力

DOI: 10.1016/j.chom.2017.10.020

正常情況下，抗生素能同機體免疫系統協同作用來消滅感染，然而有些藥物常常會有廣泛的副作用，比如在抵禦病原體的同時也會殺滅機體中的有益細菌，近日，一項刊登在國際雜誌Cell Host & Microbe上的研究報告中，來自哈佛大學等機構的研究人員通過對小鼠研究發現，抗生素還能降低小鼠機體免疫細胞殺滅細菌的能力，並且改變療法所產生的機體環境從而有效保護病原體。

此前研究人員通過研究發現，多種類型的抗生素或會損傷小鼠和人類上皮細胞中的線粒體，而且對藥物敏感的細菌也會被小分子代謝產物所影響，這些代謝產物就是細菌在代謝反應過程中所釋放的。研究者Yang及同事推測，未來抗生素療法或會以影響細菌和免疫細胞的方式來改變機體的感染微環境，為了對此進行調查，我們利用常用的抗生素—環丙沙星對感染大腸桿菌的小鼠進行治療，隨後觀察小鼠治療後的表現。

結果研究者發現，抗生素療法能夠誘發小鼠機體中代謝產物的系統性改變，而這並不是通過影響小鼠機體的微生物組，而是通過直接作用於小鼠機體的組織而引發的，深入調查後研究者發現，小鼠機體細胞所釋放的代謝產物能夠促進大腸桿菌對環丙沙星更加耐受，而且抗生素的暴露也會通過抑制小鼠機體免疫細胞的呼吸活力來損傷免疫功能，環丙沙星處理後的巨噬細胞或許就不再能夠有效吞噬並殺滅大腸桿菌了。

【9】Scientific Reports：分娩時使用抗生素會破壞新生兒腸道共生菌群

資訊出處：Antibiotics administered during labor delay healthy gut bacteria in babies

根據最近由曼徹斯特大學研究者們做出的一項成果，在女性分娩的時候使用抗B型鏈球菌（BGS）抗生素治療會導致嬰兒腸道微生物菌群的發育受阻。這項研究表明，使用抗GBS抗生素對早期時候嬰兒體內的腸道菌群發育存在嚴重的影響，而且隨著使用抗生素時間的增加，這一效應更加明顯。

雖然抗生素對嬰兒腸道微生物的早期發育存在影響，但這一效應在12周之後變得不再明顯，相關結果發表在最近一期的《Scientific Reports》雜誌上。「早期時候的腸道菌群定植對於機體的健康發育以及免疫以及代謝等過程的正常進行具有重要的意義」，該研究的第一作者，來自曼徹斯特大學醫學院的助理教授Jennifer Stearns說道。

由於四分之三的孕婦都在例行檢查中發現存在B型鏈球菌感染，因此往往在分娩的時候會接受抗生素輔助治療，否則嬰兒感染B型鏈球菌會導致嚴重的腦膜炎甚至死亡的發生。這種做法已經成為了重要的預防嬰兒感染的手段。在這項研究中，作者比較了74對母子的相關數據，分四次檢測了嬰兒在出生到12周的時間段內腸道菌群的發育情況。這些嬰兒大多都是通過順產的方式出生，少部分通過剖腹產的方式出生。與此前研究相符，剖腹產的嬰兒的腸道菌群定植速率要相對低於順產的嬰兒。

【10】Cell Rep：使用抗生素會提高小鼠患病毒感染的風險

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.03.001

最近，來自華盛頓大學聖路易斯分校醫學院的研究者們發現小鼠在受到抗生素處理使得腸道微生物結構紊亂之後，會提高其感染西尼羅病毒後的癥狀嚴重程度。相關結果發表在最近一期的《Cell Reports》雜誌上。

在這項研究中，作者首先給小鼠進行了抗生素處理（萬古黴素、新黴素、青黴素、甲硝唑），持續兩周的時間，之後進行了西尼羅病毒感染。結果顯示，接受抗生素處理的小鼠中僅有20%能夠在感染後存活，而相比之下對照組小鼠的存活率則有80%。後續的研究結果表明小鼠在接受抗生素處理之後一周內都處於高風險的階段，而抗生素處理三天就能夠足以導致小鼠死於細膩羅病毒感染。

通過檢測小鼠體內的免疫細胞，作者發現抗生素處理會降低體內CD8毒性T細胞的數量，而上述細胞對於抗病毒反應具有重要的作用。該研究目前是以小鼠為對象進行的，因此還需要更多的後續研究證明人體的腸道微生物也影響了機體抵抗西尼羅河病毒感染的能力。

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