進展：2017早期NSCLC診治進展
Jessica S. Donington
對早期非小細胞肺癌的護理景觀不斷發展。儘管近年來一些發展似乎不像近期發生的疾病那麼戲劇化，但我們能夠更早，更準確地診斷疾病的能力不斷提高。我們對早期疾病的多樣性以及如何更好地定製治療以使其更容易被接受而不影響療效提供了更多的理解。國際肺癌研究協會和胸腔腫瘤學雜誌發布了這一年度更新，以幫助讀者跟上這些重要進展。早期肺癌患者護理專家在多個領域提供了重點更新，包括篩查，病理，分期，手術技術和新技術，輔助治療，放療，監測，差異和生活質量。信息來源包括大型學術會議，已發表的文獻或來自其他國際腫瘤學大會的未發表的新數據。
對於那些治療胸部惡性腫瘤的人來說，這是一個激動人心的時刻，在過去的一年裡肺癌研究和治療取得了巨大進展。 這份年度報告已經進入第三年，而這個版本更專註於特定的疾病階段。 我們很高興召集早期非小細胞肺癌（NSCLC）的領導人，總結最近在早期發現，分子診斷，病理學，微創技術，亞肺葉切除術，淋巴結評估，輔助治療，放療方面的重大突破和重大進展 ，護理和切除後監測的差異。
吸煙和亞洲肺癌
最近的癌症統計表明，男性NSCLC的發病率正在下降，而女性發病率有所上升。韓國，肺癌手術的男女比例從2010年的2.1：1變為2014年的1.6：1。吸煙是肺癌的主要危險因素，但大約25％的非小細胞肺癌發生於從不吸煙者，儘管吸煙率低，東亞女性的發病率仍在增加。空氣質量是一個重要因素，室內因素不通風的燃煤爐灶，烹飪煙霧，石棉，砷，氡和多環芳香烴是主要問題。同樣，室外空氣污染也與肺癌發展有關，中國和東亞國家的肺癌死亡率超過50％歸因於環境微粒。然而，有證據表明不吸煙的NSCLCs源於不同的致癌過程，與被動接觸無關，並且不同於與煙草暴露相關的腫瘤突變情況。亞洲不吸煙女性肺癌易感基因位點與歐洲吸煙者不同，表明肺癌的遺傳易感性和病因可能在不同祖先起源之間不同，但主要與吸煙狀態相關。全面的煙草控制計劃正在降低吸煙男性肺癌的發病率。然而，非吸煙女性的致癌過程似乎並不相同，需要關注這一人群的未來研究。
肺癌篩查
低劑量CT（LDCT）肺癌篩查（LCS）繼續發展，並且在2017年成為當前討論和辯論的熱點領域。與國家肺癌篩查試驗（NLST）相比，ITALUNG研究未能證明與常規治療相比肺癌特異性或總體死亡率顯著降低。Tammemagi等使用PanCan風險模型確定篩查篩查。結果顯示篩查人群中發現的癌症發病率和早期癌症的比例高於NLST。我們熱切的期待NELSON試驗的最終結果和包括UKLS參與者在內的匯總結果。
NLST數據的兩項分析強調了繼續篩查和隨訪的重要性。對於篩查陽性以及隨後診斷癌症的患者中37％在基線篩查一年後被確診。篩查基線陰性者，新結節的發生率為2-3％，癌症風險與結節大小相關。為此，評估和管理篩查中發現的新的和進展性肺結節的指南可能使這部分患者獲益，因為最佳篩查時間間隔和風險分層仍在繼續研究中。
其他研究為了解LDCT LCS的風險和收益提供了寶貴的貢獻。在英國肺癌篩查試點試驗中，篩查參與者戒煙的幾率較高。此外，對COSMOS研究數據的分析顯示，10年間5203例受試者接受放射檢查。台灣和加拿大的成本效益研究也支持使用LDCT LCS。
儘管已證明療效和可用性，但普查仍然滯後，醫療保健提供者和患者都需要接受教育。一些作者已提出有關LCS衛生保健提供者的知識空白的問題，這些領域應該被視為未來教育工作的機會。對於患者，在篩選標準和可用性方面存在差距，目前正在進行一項試驗以調查患者引導對篩查的依從性，患者報告的障礙，社會心理問題和戒煙的影響。
2017年在Lancet Oncology 上公布了一份關於肺癌篩查的歐洲立場聲明，歐洲中心啟動了篩查項目，歐洲胸外科醫師協會特別工作組最近發布了有關手術治療的具體建議。
病理和診斷
2015年世界衛生組織肺腺癌分類建議進行全面的組織學評估（CHA），以評估每種組織學亞型的百分比，並根據主要組織學類型對腺癌亞型進行分類。該分類具有預後分級系統，其將組織學模式分為3類：貼壁生長型（低級）；腺泡和乳頭型（中間等級）以及實性和微乳頭型（高級），這已被多項研究證實。提出了一些額外的病理組織學特徵以進一步對複發風險進行分層，例如次級模式，有絲分裂計數，核級和肺泡間隙傳播（STAS）。 STAS被定義為離散的細胞簇，位於腫瘤邊緣之外的周圍肺泡間隙內。已證明STAS與早期肺癌局限切除術後複發有關，並與高級組織學模式如固體和微乳頭相關。然而，STAS在病理學家中並未被普遍接受，STAS可能是人為因素，這是對樣本進行機械操縱引起的。 STAS的預後影響值得進一步研究，以確定它是否可用於幫助進一步分層早期肺腺癌複發風險。
全面的組織學評估及其風險分層已超出肺部腫瘤細分的應用範圍。貼壁生長型等同於原位腺癌的共識導致對貼壁生長為主型腫瘤的病理分期進行修改。在第8版TNM肺癌分類中，對於亞實性病灶，只將侵襲性成分（非貼壁生長型細胞）用於確定腫瘤大小，從而改善預後判斷。
CHA也被用來區分第二原發性肺腺癌和肺內轉移瘤。最近一項涉及國際肺癌研究協會（IASLC）病理小組成員的研究發現，CHA在不同病理學家間具有很好的重複性；還有人提出CHA在某些病例（組織學類似）中不足以將同步/異時性腫瘤與肺內轉移分開。因此，可能有必要納入其他參數，如腫瘤的分子特徵。
美國病理學家協會，IASLC和分子病理學會更新了他們的分子檢測指南。新的建議包括所有腺癌患者接受ROS1檢測；將ERBB2，MET，BRAF，KRAS和RET納入新一代測序；IHC替代熒光原位雜交檢測ALK和ROS1；使用EGFR T790M突變的5％靈敏度分析對EGFR抑製劑的繼發耐藥性；並且在組織受到限制或無法獲得時使用cell-free DNA來「治療」可靶向治療的突變。
診斷和分期
第八版肺癌分期分類於2017年1月1日在歐洲和亞洲採納，並於2018年1月1日正式在全球推廣，導致原發性肺惡性腫瘤的新分類和重新分期。雖然影響早期NSCLC的最明顯的變化是將T（腫瘤）細分，但還需要注意N（淋巴結）分類與第七版TNM分期保持不變。如美國胸科醫師協會（ACCP），歐洲胸外科醫師學會（ESTS），歐洲呼吸學會（ERS）和歐洲胃腸內窺鏡學會（ESGE）批准的細針穿刺技術（支氣管內超聲針吸引術（EBUS-NA），內窺鏡超聲針吸引術（EUS-NA）或聯合手術）仍然是縱隔分期的首選檢查方法。
2014年ESTS分期指南指出，對於非腺癌的周圍型肺癌，長軸小於3cm，且沒正電子斷層掃描未見縱隔轉移的證據的患者術前無需接受縱隔分期，該結論在571例NSCLC患者的回顧性研究中得到證實。
值得注意的是，最近IASLC分期資料庫中包含的患者分析中觀察到淋巴結分層的生存差異。淋巴結採樣的徹底性，如手術中切除的淋巴結數量，在區域性研究中顯示與早期（pN0和pN1）患者的N分層生存預測改善有關。在pN1患者中，檢查3個或更多縱隔淋巴結可改善患者的預後。更準確的pN分期可能有助於發現pN2患者，從而使這部分患者從輔助化療中獲益。
肺部手術的新技術
為了解決術中無法觸及的肺結節接受手術切除的問題，最近外科醫生探索類很多新型手術技術。小結節定位不僅有助於早期切除，它最大限度地減少了診斷性切除術中不必要的肺實質損失，並且允許肺功能儲備有限的患者進行肺實質保留手術。用於結節定位的新技術大致分為四類：1）術中影像輔助，如胸腔鏡下超聲；2）物理標記，如鉤線，微線圈和iVATS基準點；3）與近紅外（NIR）成像結合使用的染料；和4）分子靶點和合成性熒光團。
雖然無輻射是胸腔鏡下超聲的一個優勢，但由於學習曲線長，組織穿透力有限以及圖像質量不一致，結果一直性較差。相反，圖像引導的標記如微線圈，鉤線和基準點的放置已經取得了相當大的成功。一種新型手術技術，稱為iVATS，同時利用雜交OR或CT引導基準點放置，並接受手術切除。術中近紅外成像利用獨特熒光團的熒光特性來增強手術時通過圖像引導的「紋身」標記結節的可視化。近紅外技術通過實現淋巴映射和前哨淋巴結識別產生額外的獲益，可顯著提高早期肺癌的預後和治療價值。最後，分子靶向是肺結節定位的最新手術創新。全身應用的分子構建體（如表皮生長因子受體（EGFR）類似物，葉酸受體靶向熒光團和合成抗體偶合物）在腫瘤細胞內累積，形成高度特異性和獨特的潛力，有助於術中切緣的評估。
儘管在開發初期，這些新穎的手術技術在手術室中顯示出一定的前景。進一步改進將擴大它們的功效，將催生更安全，更精確和最有效的手術技術的進步。
微創肺癌切除術
VATS和機器人技術的微創方法在肺癌切除術中的應用不斷取得進展。在2017年，越來越多的出版物描述了更複雜的切除術，選擇性單孔，劍突下和微小葉切除法，以及初步研究結果。Yang等人報道了470例（172例機器人，141例VATS和157例開放）比較不同術式與相關臨床參數和5年生存率的數據。他們認為臨床I期NSCLC接受微創肺葉切除術與開胸手術患者的長期生存率相似。VATS和機器人手術與住院時間較短相關，而機器人手術與更多的淋巴結評估相關。在最近的美國國家癌症資料庫分析中，Yang等人報道儘管VATS肺葉切除術與開放肺葉切除術相比住院時間較短，長期生存率相似，但VATS治療患者仍少於接受開放肺葉切除術。
鑒於這些回顧性數據，許多人認為，比較不同的肺葉切除方法的前瞻性隨機試驗將是多餘的。然而，該領域仍然面臨著缺乏這些數據的挑戰，懷疑者聲稱回顧性數據存在嚴重偏向微創的嫌疑。為了證實這一問題，Long等人進行了一項前瞻性隨機試驗。來自中國的425例符合條件的患者隨機接受VATS或開胸手術治療早期NSCLC。作者沒有注意到住院時間，淋巴結切除數或發病率和死亡率方面的差異。呼籲進一步隨機對照試驗予以證實，然而，由於患者隨機接受不同的手術方法，而眾所周知的可行性問題阻礙了這些試驗的進行。他們可能需要消除關於微創手術切除真正益處的所有疑問。
亞肺葉切除
I期NSCLC亞肺葉切除術的選擇性使用，通過對I期NSCLC異質性的認識加深理解。肺癌分期系統進一步將T1和T2以1cm進行細分，強調小病灶淋巴結陰性腫瘤的不同預後和治療決策。2017年，癌症和白血病B組（CALGB）140503的短期手術結果將在2018年報道。這是自肺癌研究組以來北美唯一的一項比較肺葉切除術和亞肺葉切除術切除I期腫瘤的隨機對照試驗。與此同時，日本已經完成了一系列按尺寸和密度對腫瘤進行分層的試驗。 JCOG 0201定義0.25腫瘤肺葉切除與肺段切除的結果，設計與CALBG試驗相似。 JCOG0802/WJOG4507L今年的報道了短期結果。1106例隨機患者的死亡率為0％。26％的肺葉切除術和27％的肺段切除術患者發生術後併發症（等級>2）。肺漏氣在段切除術後更為常見，分別為6.5％和3.8％。FEV1在1年時的中位變化為-0.5％，5年無複發生存率為99.7％。
國家癌症資料庫（NCDB）的分析證實了肺癌楔形切除中基本質量的重要性。在>7000例肺楔形切除術患者中，92％的患者手術切緣陰性，但46％未評估淋巴結，只有17％的患者淋巴結檢查數>5個。傾向匹配分析顯示切除的淋巴結數目增加和切緣陰性與生存期改善相關。
術中淋巴結評估
病理性淋巴結分期仍然是早期肺癌患者預後最強有力的預測指標，也是術後優化治療的主要因素。伴有淋巴結轉移的患者（pN1-N3）可從輔助化療中獲益，縱隔淋巴結受累者（pN2，N3）可能受益於輔助放療。此外，淋巴結轉移患者、部分不完全切除的患者可從輔助放療中獲益。為了對完全切除的pN2患者提出更明確的建議，需要等待歐洲隨機對照試驗LungART的結果。
越來越多的人認識到術前與術中淋巴結分期質量存在明顯差異。雖然術前PET/CT掃描分期顯著增加（>80％），但微創淋巴結分期技術（EBUS，EUS，TBNA，縱隔鏡檢查）和縱隔淋巴結清掃術，對分期的準確性有重要意義的手段仍然沒有得到充分利用，導致在病理分期分期，輔助治療的使用和預後方面存在差異。
術中淋巴結清掃的內在價值提示嚴格淋巴結分期可提高患者的預後。淋巴結分期越詳細（例如由美國國家綜合癌症網路（NCCN），UICC / AJCC設定的標準），患者的生存率越高，更容易區分淋巴結分期（pN0 v pN1 v pN2 ）。參與多學科治療項目的患者分期更徹底，且可接受與分期相適應的治療（包括早期肺癌手術）。
2017年提出具體的措施（NCCN推薦的切除質量[解剖性切除，切緣陰性，活檢N1淋巴結和至少3站縱隔淋巴結]，以及實際－預期不完全切除率）與生存率之間的關係：兩種快速評價手術質量的標準。
輔助和新輔助療法
II-IIIA期NSCLC接受手術切除後，4個周期的含鉑化療仍然是輔助治療的標準方案，可提供約5％的總生存（OS）獲益。I期和> 4cm的腫瘤也可能從輔助化療中獲益。比較化療聯合治療，E1505試驗的結果顯示順鉑聯合長春瑞濱，吉西他濱，多西他賽或培美曲塞無OS或無病生存期（DFS）差異，同樣的聯合貝伐單抗後OS和DFS也無差異。正在進行的輔助JIPANG試驗直接比較順鉑聯合長春瑞濱與順鉑聯合培美曲塞。對不能耐受順鉑的患者來說，卡鉑是一種可選方案。
在外顯子19缺失或外顯子21（L858R）錯義突變的患者中輔助EGFR抑製劑顯示出希望，儘管尚未證實有總生存獲益。在厄洛替尼輔助治療的RADIANT試驗中，EGFR突變患者亞組DFS和O無明顯統計學差異。 ADJUVANT試驗是第一個針對手術切除的II-IIIA期非小細胞肺癌使用2年吉非替尼 vs 4個療程順鉑聯合長春瑞濱輔助治療顯示DFS獲益的III期試驗。然而，生存數據仍然不成熟。目前正在進行幾項有針對性的試驗，其中最大的是ALCHEMIST試驗，分別在EGFR突變，ALK易位或兩者都沒有的患者中研究輔助性厄洛替尼，克唑替尼或納武單抗的療效。
多項正在進行的試驗探索輔助和新輔助治療中PD-1/ PD-L1檢查點抑製劑的療效，其中22例患者術前接受2個劑量納武單抗，結果提示有43％的主要病理緩解率。
最後，循環腫瘤DNA（ctDNA）有望更好地選擇和鑒定患者接受輔助治療。兩項研究表明，NGS技術可以檢測非小細胞肺癌患者的ctDNA特異性和敏感性高，且切除後ctDNA陽性患者的複發率較標準的影像學檢查高。
SBRT的進展
立體定向體放療（SBRT）是早期、不可手術NSCLC患者的標準治療手段。美國腫瘤放射治療學會發布了SBRT治療非小細胞肺癌的指南。對於手術較SBRT風險高的早期可手術NSCLC，和中央型腫瘤強烈推薦接受SBRT。推薦SBRT作為全肺切除術後，腫瘤>5 cm，T3腫瘤侵犯胸壁，同時性多原發肺癌，以及作為放射治療後的補救治療。
兩項前瞻性證實與常規放療相比，SBRT提供了更好的疾病控制率。 SPACE是一項隨機II期臨床試驗，對於不能手術的I期NSCLC患者，儘管預後因素有利於常規放療，但OS和PFS沒有差異，且SBRT組生活質量改善和毒性降低。
隨訪監測和生活質量
治療後隨訪對CT篩查早期發現相關的生存益處至關重要。大多數涉及肺癌護理的主要醫學社團都有隨訪。這些差異很大，儘管大部分支持在前兩年頻繁隨訪，相當於複發的高峰期，並且支持胸部CT超過CXR。NCCN指南提供了最廣泛的參考，並於2017年更新，從「一刀切「轉向根據分期和治療情況制定策略。專家組建議，III期或IV期患者或放療患者每6個月進行更頻繁的監測（CT每3-6個月），I期或II期疾病或接受化療的患者每6個月進行一次監測。
備受期待的IFCT 0302試驗2017在ESMO上發布。這是第一次關於影像學監測的大規模前瞻性隨機試驗。1775例患者隨機分為CXR和CT掃描，每6個月一次，隨訪2年，隨後每年隨訪，中位隨訪時間為8.7年。該研究包括I-IIIA期患者，包括接受輔助治療和新輔助治療的患者。作者報道了一種趨勢，CT可以早期診斷複發和第二原發性肺癌（SPLC），但無明顯生存獲益。他們的結論是，CT監測在頭兩年內對III期患者沒有任何益處，並且假定這些患者有早期複發的傾向，這與新的NCCN指南支持更頻繁的監測相矛盾。作者建議對所有分期患者進行年度CT監測。 IFCT的局限性包括異質性和需延長的隨訪時間以達到其臨床終點。臨床醫生承認缺乏關於監測的高水平證據，但大多數人認為常規隨訪檢查可以早期診斷複發（70％）或SPLC（84％），以便進行潛在的治癒性治療。
未來發展方向
個性化醫療時代將繼續影響NSCLC對早期和晚期疾病的治療。增加對早期肺癌遺傳多樣性的了解將有助於我們制定更適當地治療方法，並隨訪個體患者和腫瘤。 生物標誌物有助於更好地鑒定適合CT篩查的個體，區分良性結節和早期癌症，並識別惰性惡性腫瘤。 同時，我們所有的干預措施都變得越來越少，越來越容易接受; 改善短期結果，改善生活質量並與其他療法融為一體。
原文題目：Progress in the management of Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer in 2017
