個性化免疫治療的先行者PACT Pharma

Highlights

Pact Pharma，從加州理工到矽谷

核心技術imPACT介紹

創始團隊成員訪談

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PACT Pharma & imPACT

以PD-1 / PD-L1抑製劑為代表的腫瘤免疫療法在過去5年內突飛猛進，取得了許多奇蹟般的療效。它們的基本原理是終止腫瘤細胞抑制人體細胞免疫的信號通路，將這些人體自身的衛兵解放出來，殺滅叛徒(腫瘤細胞)。然而，這類療法目前只在一部分病人(20%-30%)中取得了極好的抗癌效果，對其他病人則並不顯著。不少研究顯示，那些取得較好療效的患者往往在腫瘤組織內已經聚集了能識別腫瘤表面特異標記的T細胞——也就是說，這些預後較好的病人的體內往往已經有許多可以識別出叛徒腫瘤細胞的衛兵。

能不能讓其他不具備這種有利條件的病人也能受益於免疫療法呢？位於美國矽谷的生物科技初創企業PACT Pharma提出了一種基於「合成」這些具有識別腫瘤能力的T細胞的個性化療法。這套療法的核心是一種名為imPACT的T細胞提取技術。通過這種技術，醫生可以從病人的外周血單核細胞(PBMC)中提取出能夠特異性地識別一個病人體內的腫瘤細胞表面標記的T細胞，在體外進行培養擴增後重新注入病人體中、特異性地消滅該病人的癌細胞。

作為最早致力於開發個性化細胞免疫治療療法的企業之一，PACT Pharma於2016年創立，聯合創始人是三位資深科學家——David Baltimore (加州理工學院教授，著名免疫學家，諾貝爾生理學及醫學獎得主)，James Heath (系統生物學研究所主席、教授，曾任加州理工學院教授) 和Toni Ribas (加州大學洛杉磯分校教授，著名癌症免疫學家和臨床醫生，主持了最早獲FDA批准的PD-1抑製劑pembrolizumab在美國的臨床一期試驗)。公司在A輪融資中獲得了包括Google Ventures在內的多個投資人的3160萬美元注資。

圖1 PACT Pharma的個性化抗腫瘤過繼T細胞療法

圖片來源:http://pactpharma.com

在PACT Pharma的這套個性化療法中，醫生首先會從病人體中提取腫瘤樣本，通過基因組測序和生物信息學手段分析出其中可以呈遞到細胞表面的腫瘤突變蛋白的肽段，即腫瘤抗原(neoantigen)。接下來，通過imPACT技術，醫生就能找到病人體內已經存在的可以識別這些腫瘤抗原的T細胞。

在imPACT技術中，這些腫瘤抗原會被載到通過」DNA條形碼」標記過的磁納米顆粒上，每一種腫瘤抗原對應一種條形碼。隨後，這些磁納米顆粒被用來富集外周血中能識別對應腫瘤抗原的T細胞。這些被腫瘤抗原富集的T細胞隨即會通過一個微流控晶元、被分離為單細胞狀態(圖2)。通過熒光DNA探針與」DNA條形碼」的雜合反應，就能通過熒光顯微鏡讀出每一個T細胞所結合的納米顆粒上的」DNA條形碼」的序列，並據此判斷出該T細胞能識別的是哪一種腫瘤抗原。

圖2 imPACT技術

圖片來源:http://pactpharma.com

至此，醫療人員已經分離出了許多能夠識別一個病人體內特異的腫瘤抗原的單個T細胞，並清楚地知道它們之間的對應關係。接下來，就可以通過簡單的分子生物學手段分析出這些T細胞的」天眼「——T細胞受體(TCR)的編碼序列。使用這些編碼序列，生物工程師們可以使用已經成熟的技術、工程改造出特異地識別腫瘤細胞的T細胞，並在體外進行大量擴增。把這批來自於病人自身的可以識別腫瘤的T細胞的」克隆軍團「重新注入體內，再配合其他解除腫瘤免疫抑制的廣譜療法(如anti-PD1 抗體)，就可以有效地、特異性地殺滅「叛變」」的腫瘤細胞。

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創始團隊成員訪談

我們有幸採訪到了PACT Pharma研發團隊的一位核心成員（以下簡稱X博士）。請他更詳細地介紹這樣一個初創企業的誕生和工作體驗。

公司成長故事 ——

核心技術決定起點，管理團隊決定發展

問：可以講講PACT Pharma是怎樣建立起來的嗎？

X: 學術界創業一般靠三點：技術，人，資金。我們首先是在學校做出了imPACT技術（見上），感覺可以推向真正的應用。於是我們公司的創始人James Heath, David Baltimore 和Toni Rabis教授就開始調動他們在工業界的人脈和資源的尋找管理團隊。他們找來了對我們技術的應用前景比較感興趣的一家公司，這家公司的CEO就帶著他的一部分管理團隊來負責PACT Pharma的建立，並憑藉著他的關係為公司拉來了包括Google Venture 在內的多筆投資。公司現在正在快速成長，在今年年底的規模會達到五十人左右。

問：為什麼公司要依靠一個職業的管理團隊，而不是由技術的發明者自己管理？

X: 生物技術領域的創業和IT非常不一樣。在IT領域，如果創業者懂技術、又有一些管理經驗，就可以直接成為公司的管理者，比如Facebook、Google。但對於生物醫藥行業，因為涉及到要跟病人、跟臨床、跟FDA打交道，所以技術團隊直接去做管理的效率太低。但即使是專業的管理團隊，如果在生物醫療領域沒有過經驗，也會對公司的發展制約很大。我們這位CEO之前就是做醫療領域的，所以很多事情的管理就可以更直接、更有針對性。

CEO（管理層）對於一個公司的發展具有決定性的影響。公司里的技術團隊目標是解決某些特定的問題，而CEO的任務則是統籌管理人和資源，在某種程度上後者要比前者難很多。比如今天CEO跟大家說，「我們定個小目標...」，那麼大家接下來就要開會準備，然後執行具體計劃。如果這是一個不成熟的想法，可能整個公司就浪費掉了一兩月的時間，因此他們對自己做出的決定需要持非常謹慎的態度。CEO在一定程度上決定了能把這個公司帶到什麼方向，帶到什麼層次。

我們公司的CSO也不來自最初的技術團隊，他自己在學術界比較有建樹之後曾創立過免疫相關的幾家公司，屬於免疫治療領域比較有經驗的專家，雖然他一開始不了解我們的技術細節，但他的學識讓他能夠很快的掌握這個技術的各個方面，從而為研發的進一步開展提供許多有用的建議。

個人職業發展 ——

多嘗試、多調整，抓住難得的機遇

問：就你個人來說，為什麼最後會選擇進入工業界，在這樣一個startup工作？是什麼時間和機會你確立了這個想法？

X: 我讀PhD期間做的是生物材料，比較偏應用，但起初我的想法還是單純要把學術做好，而把學術做好的標準——至少在許多和我當時一起來到美國讀書的中國孩子看來——就是要發好文章，做一些新穎、高大上的東西。後來第一篇文章成功發表之後，才慢慢開始想能不能嘗試做一些更有短期社會效用的研究，於是我就開始嘗試一些在當時與生物材料有些交集的免疫治療研究。

獲得PhD學位之後，我當時也思考過下一步是去工業界還是學術界。那時候自己也還沒有一個特別明確的方向，只是對免疫治療這一塊比較有興趣。我在做完博後之後最終選擇進到這個行業，最重要的還是因為這個技術在實驗室里已經有了比較令人信服的結果，同時參與合作這個項目的一些老師都比較厲害，也都有把這個技術推嚮應用的意願，因此剛好創造了這樣一個機會。

如果你問我有沒有長期的職業規劃，我還是有一個職業目標的，但是至於說在每個階段非常刻意地去準備，我覺得還是有點不切實際的。因為科研過程中畢竟有很多不可預測的因素，只能說在每完成一個階段之後，理性分析，較快地修正自己後面的路。這是我認為可能比較可行的方法。

個人工作體驗職業發展 ——

初創企業中的研發更像「團體賽」

問：在startup里做研發是怎樣的體驗？ 在工作模式上與做博後時有什麼不同嗎？

X: 工作模式跟在學校里其實有一點類似。一般公司分成不同的小組，每個組有自己要解決的問題，大到整個公司、小到小組都會定期開會，保證每個人都清楚項目的總體進度和下一步計劃。另外，我們公司目前只做一個產品，大家的專註點就非常統一，各個小組都在集中精力解決跟這個產品有關的某些問題，比較像「團體賽」，這點也跟在學術界不太一樣。具體情況也跟不同公司內管理層的風格關係較大。

我自己作為一個研發團隊的管理者，還有一個最大的區別是領導研發團隊時需要更多管理技能。做博後的時候，跟其他人還都是合作的關係。但是領導團隊時，你不僅需要對這個技術足夠了解，更需要激勵整個團隊的成員去把事情做好。另外在公司里你還需要協調跟公司其他部門的關係，來保證有足夠的資源做出成果並推廣出去。

問：企業的研發在理念上和學術界有怎樣的不同？

X: 我覺得最大的不同，就在於做學術的過程中最強調的是「novelty」。如果對基本的科學認知有一些新的幫助，就能被認可。但就企業來說的話，它不一定要求我做的東西是最新的，而是強調這個方案是否是可行的，這個技術本身是不是已經有了令人信服的數據支持，能不能真正解決現有的一些問題。這兩者各有側重。

問：免疫治療領域現在這麼火，平時會因為激烈競爭感到壓力嗎？

X: 領域裡的競爭肯定是激烈的，但是在日常工作里不太能感覺到。激烈的競爭有兩種可能的來源：一種是這個行業技術門檻不高，另外一種是這個領域前景非常好。在第二種情況下，雖然競爭激烈，但是拿投資也會相對容易。對於創業者，在拿到資金以後，外面的競爭激不激烈已經關係不大了，主要是要把手頭上的事情做好。

求職建議 ——

訓練清晰的表達能力和紮實的科研態度

問：有些同學可能覺得去工業界就是做一些重複性的工作。根據您的了解，公司里這種工作性質的崗位普遍嗎？

X： 這個要看你在公司中的具體職位，如果你是負責產品研發，重複性工作就會比較少，因為一代產品做完了之後，馬上就去做二代產品了——當然，一般解決的問題會更具體、更專註，探索的程度不如學術界那麼廣。在做新東西的過程中，也肯定會有重複的工作，比如說你如何讓這個東西從90%到95%再到99%……相比起研發，生產相關的部門工作重複性就很高，比如質控部門一般會是重複同樣的assay來進行檢測；生產部門，往往是這批病人做完，再做下一批——基本上都在重複一樣的流程。這個是崗位所決定的。

其實在招人的時候，你會看到有些人就非常願意去做質控，把質量控制得特別好他就會很開心（emmm...）。也會有人就是喜歡每天去嘗試新的東西，這種人就比較適合去做產品研發。所以說沒有正確或錯誤的人，只是把正確的人放在了錯誤的崗位上。

還有要提的一點是，大公司的職位介紹一般會寫得非常清楚，工作職責比較明確。小公司往往彈性會大一些。

問：這些不同的崗位你們一般都會招什麼學歷的人?

X： 都有，這個也是由具體的崗位決定的。但目前由於公司的中心還在研發這一塊，所以會以博士畢業生為主，因為我們還是希望我們的研發人員在進入公司之前就已經接受過比較長期而系統的科學訓練。即使他們沒有免疫治療領域的從業經驗，但通過他們攻讀PhD期間受到的教育及獲得的成果，我們也能夠對他們的科學素養及探究新問題的能力有一個客觀的判斷。我們公司一般每一個scientist會配一個做一些相對比較重複的輔助性工作的助手，叫research associate (RA)，這樣的崗位就對學歷要求不是很高了。所以如果你們要在生物相關領域繼續發展的話，拿個PhD學位還是很有幫助的（笑）。

問：博士級別的崗位競爭激烈嗎？招聘面試的時候是怎樣的模式？

X：競爭挺激烈的。現在我們基本上每周都要面試，但不得不說完全符合要求的候選人並不多。 我們面試的第一輪是篩選簡歷，比如要招收研發人員，那主要篩選的要素包括：是否已獲得PhD學位、畢業院校、之前的研究領域是否相關等。 三個條件都符合標準後，簡歷就會從HR那邊傳遞到Recruit Manager。Manager一般會跟候選人進行一個簡單的電話面試，讓候選人講一講自己之前的課題，然後問幾個跟他專業相關的問題，在這個過程中我們能看出來候選人能不能把自己所做的項目用簡練的語言介紹清楚。我們沒有固定的題庫，而是會詢問候選人做過的項目細節，如果面試者能把原理和細節講清楚，那我們就認為他/她至少在剛開始了解這個領域的時候做足了功課、有足夠的洞察力。

因此我對你們的建議是，在做自己博士課題的時候，背景閱讀和思考要夠：用某一個技術的時候，你得知道這個技術的原理；用一個材料的時候，要知道這個材料有怎樣的性能等等。最後，就是on-site面試，基本上就是給一個presentation。如果團隊里大家都覺得講得挺好，性格也合適，可以做到跟大家能夠比較愉快的溝通交流，那基本上就沒有太大的問題了。

如果你堅持看到了這裡，恭喜你已經掌握了走向人生巔峰的秘訣：

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