科學家找到乳腺癌和卵巢癌耐藥性原因

癌症治療面臨最大的困難就是耐藥性。近日，英國癌症研究所的科學家們通過基因編輯技術發現了一種突變，它能使癌細胞對 olaparib 和其他 PARP 抑製劑等突破性的癌症療法產生耐藥性。這一研究結果可以幫助預測哪些患者會對 PARP 抑製劑產生耐藥性，並允許醫生儘早改變治療方案。

Killer T cells surround a cancer cell. Credit: NIH

這項研究由英國癌症研究所（ The Institute of Cancer Research）和英國乳腺癌研究慈善機構（Breast Cancer Now）資助，並於 5 月 4 日以 「Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance」為題發表在《Nature Communications》雜誌上。

檢測到 PARP1 突變

PARP1 對於修復受損的 DNA 至關重要，並且是 olaparib 和其他 PARP 抑製劑的重要靶點。PARP 抑製劑對那些由於 BRCA 基因遺傳錯誤而在 DNA 修復方面已經存在缺陷的患者特別有效。

而 Olaparib 在英國國家醫療服務系統（NHS）中適用於繼發 BRCA 突變的女性卵巢癌患者。這是有史以來第一個被批准用於治療卵巢癌遺傳基因缺陷的癌症藥物，目前正在進行用於乳腺癌的評估。

在這項最新研究中，研究人員利用 「CRIPSR-Cas9」基因編輯技術在 PARP1 區域誘導突變，並用熒光蛋白標記突變蛋白，以便跟蹤其效應。結果觀察到，特定突變對 PARP1 的影響以及癌細胞對 PARP 抑製劑（如 olaparib 和 talazoparib）的敏感性。

具體來說，特定的 PARP1 突變破壞了蛋白質與 DNA 結合的能力，這意味著 PARP 抑製劑不能在 DNA 損傷部位將癌細胞捕獲。研究人員發現，BRCA1 基因中存在某些突變的癌細胞可以在 PARP1 的 DNA 修復功能缺失的情況下存活，從而使其對 PARP 抑製劑產生耐藥性。這與他們最初的預測相反。

研究團隊表示，需要在患者中檢測更多的 PARP1 突變進行更深入的研究。他們正在嘗試應用這種基因編輯方法來研究其他藥物是如何產生耐藥性的，以及是否可能預測這種耐藥性的進展速度。

業內一致好評

研究作者、倫敦癌症研究所癌症基因組學研究員 Stephen Pettitt 博士說：

「PARP 抑製劑是一種非常令人興奮的新葯，對 BRCA 突變的女性尤其有效。但不幸的是，與許多其他治療方法一樣，癌細胞最終會產生耐藥性。」

「我們的研究發現了為什麼癌細胞對 PARP 抑製劑 (如 olaparib) 產生耐藥性的原因之一。通過檢測我們發現的突變，可以為患有乳腺癌和卵巢癌的女性提供更個性化的治療，讓醫生能夠判斷是否應該使用 olaparib。」

研究負責人、倫敦癌症研究所癌症基因組學教授 Chris Lord 教授說：

「癌症耐藥性是我們在癌症治療中面臨的主要挑戰。這項最新研究可以告訴我們為何發生耐藥性，並為我們提供預測新型靶向藥物反應的新方法。

「我們希望我們的研究能夠幫助醫生在一開始就使用最好的藥物，對早期的耐藥性迅速做出反應，並找出最好的聯合治療方法來克服耐藥性。」

英國癌症研究院首席臨床醫師 Charles Swanton 教授說：

「這項使用最新的分子技術展示了，針對腫瘤對 PARP 抑製劑產生耐藥性的新方法。重要的是，這種耐藥性可能會影響未來治療方案的成功，因此增加我們對耐藥性的理解意味著我們可以設計出更好的治療方案，並預測患者對未來治療的反應。」

英國 Breast Cancer Now 的首席執行官 Baroness Delyth Morgan 說：

「令人難以置信的是，這項研究確定了可能導致對 PARP 抑製劑產生耐藥性的基因突變，這將有助於我們最大限度地利用這一開創性藥物。

「如果我們要阻止女性死於這種毀滅性的疾病，那麼乳腺癌耐藥性是我們必須克服的一個主要障礙。我們必須明確地知道癌細胞如何以及何時開始適應並抵制治療，這樣我們才能比難以捉摸的癌細胞領先一步。」

「識別特定的突變表明乳腺癌細胞對 PARP 抑製劑產生耐藥性的可能性，這有助於進一步指導 PARP 抑製劑在臨床中的使用。這一重要發現或可以幫助臨床醫生確定誰將從這些藥物中獲益最多，追蹤治療在何時變得無效，以及何時改變治療可能是最合適的。」

「像這樣的研究，為一些患有乳腺癌的女性提供了新的治療方案，可以幫助我們接近更個性化的治療方法。」

參考資料

Scientists identify cause of resistance to breakthrough breast and ovarian cancer drug

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