Cancer Cell重磅綜述，解讀腸道微生物在癌症、免疫領域的最新進展

iNature：人類腸道微生物的數量龐大、種類繁多，被稱為人類的「第二基因組」。腸道微生不僅僅可以幫助我們消化吸收、分泌人體所必須的維生素，而且還與人類的II型糖尿病、肥胖症、腎結石等人類重大疾病有緊密的相關性。同時腸道微生物還可以誘導人類T細胞的產生，參與人體免疫。腸道微生物在神經系統的發育、延緩衰老等方面都有很重要的影響。

微生物與免疫

越來越多的證據支持微生物組對癌症治療反應的作用，最近的一些研究證明了腸道微生物組的影響，特別是對癌症類型對免疫檢查點阻斷的反應（Chaput等，2017年，弗蘭克爾等。，2017年，戈帕拉克里希南等人，2018年，美森等人，2018年，Routy等人，2018年）。如何以及為何發生這種情況需要了解癌症，免疫監視以及影響宿主和抗腫瘤免疫力的因素（包括腸道微生物組）的複雜網路。這些因素中的每一個以及它們對彼此的影響和對免疫療法的反應將在本文討論。最後，還將描述調節腸道微生物群的策略和相關的研究進展。

癌症免疫監視和對癌症治療的反應

長期以來，免疫系統被認為是控制癌症的主導力量，免疫力缺陷不僅有助於癌變和癌症進展，而且也有助於對癌症治療的不良反應。最近的證據證實，在具體介導免疫治療反應方面，需要保留特異性免疫治療反應的全面系統免疫（Chen和Mellman，2013，Chen和Mellman，2017，Spitzer等，2017）。

在確定對癌症治療的反應的因素方面取得了巨大進展，主要集中在以腫瘤為中心的標記物上，包括「異質性」(包括突變負荷)(Snyder等人，2014年)、腫瘤代謝的各個方面(如葡萄糖代謝)以及影響腫瘤對免疫效應的敏感性的因素(包括人類白細胞抗原[HLA]和干擾素γ基因表達)(Blank等人，2016年)。然而，癌症治療反應的標記物仍在不斷發展，現在包括的因素遠遠超出了以腫瘤為中心的標記物——提供了一種更全面的模式，包括影響治療反應的多種因素。這些較新的模型已經擴展到識別有助於整體免疫狀態(Blank等人，2016年)和腫瘤微環境的成分，包括浸潤免疫細胞，這些細胞既可以刺激(如CD8 T細胞)，也可以抑制(例如髓系衍生抑制細胞)的免疫應答(Sharma等人，2017年；Blank等人，2016年)。此外，最近的見解重要地突出了微生物群(特別是腸道微生物)對幾種癌症療法的反應的影響(Kroemer和Zitvogel，2018)。

微生物與免疫

微生物群被定義為一個群落內微生物的集體基因組，而微生物群一詞是指微生物本身的總和。在人體內，有數以萬億計的微生物，它們在發育過程中不斷地與宿主在許多部位(包括皮膚和粘膜表面，如胃腸道)相互作用。因此，它們眾多宿主職能中發揮如此巨大的作用就不足為奇了(Sender等人，2016年；Morgan和Huttenhower，2012年)。

腸道微生物群和免疫系統之間的串擾是至關重要的，它不僅能耐受共生細菌和口服食物抗原，而且還能使免疫系統識別和攻擊機會性細菌，從而防止細菌的入侵和感染。除了影響局部免疫反應外，這些微生物區系還具有更廣泛的影響，在多個層次上促進先天免疫和適應性免疫。這一概念在臨床前的模型中得到了支持；缺乏腸道微生物群的無菌(GF)小鼠在免疫方面存在嚴重缺陷，粘膜層缺失，免疫球蛋白A(IgA)分泌改變，Peyer『s貼片和腸系膜淋巴結(MLNs)的大小和功能減少(Johansson等人，2015年；Spiljar等人，2017年)。總的來說，有令人信服的證據表明，微生物群有助於塑造整個免疫系統(Honda和Littman，2016)。

腸道微生物對免疫治療的反應和毒性

考慮到腸道微生物群在調節宿主免疫中的作用，相當直觀的是它可以顯著影響對各種形式的癌症治療的響應和毒性。 儘管早期研究主要使用鼠模型來評估這些相互作用，但現在來自人群的數據越來越多，這表明腸道微生物群是介導對這些治療策略的響應和毒性的主導力量。 本文將討論涉及人類研究（圖2）和鼠類模型中對免疫療法的反應以及毒性的細菌類群。

系統發育樹總結了先前建立的腸道微生物群，治療結果和癌症患者群體毒性之間的聯繫

腸道微生物和幹細胞移植

也許最早證明腸道微生物群對癌症療法的反應和毒性的作用是在用於血液惡性腫瘤的同種異體幹細胞移植（allo-HSCT）中。在這些患者中，營養不良和全身免疫功能受損相當普遍，因為它們通常採用能夠顯著改變腸道微生物群的免疫和組成的並行療法，包括免疫抑製劑，廣譜抗生素，甚至全身照射來治療（Routy et al。2017，Shono等，2016）。一些研究人員假設微生物生態失調可能與改變的反應和潛在的對治療的毒性有關。縱向糞便樣品的分析表明，HSCT後腸道微生物群平衡的現有狀態受到破壞，細菌多樣性和穩定性受損，腸球菌，鏈球菌和各種變形桿菌佔優勢（Holler等，2014，Taur 2012）。重要的是，促進健康的細菌如糞桿菌和瘤胃球菌屬減少（Biagi等，2015）。

HSCT環境下的失調也與長期生存的差異有關，在HSCT發生時，腸道微生物多樣性較低的患者與腸道微生物高度多樣性的患者相比，總體存活率降低，死亡率(特別是與移植相關的死亡率)降低(tauret al.，2014年)。據報告，尿液中3-吲哚基硫酸鹽的低水平，即共生菌群的L-色氨酸代謝副產物和細菌性生長障礙的標誌物與異基因造血幹細胞移植後的總生存率較差有關(Weber等人，2015年)。除多樣性外，還研究了HSCT後腸道微生物區系的組成差異，發現Blautia屬內的細菌丰度較高，總體存活率提高(Jenq等人，2015年)，Eubacterium limosum丰度較高，與複發風險降低有關(Peded等人，2017年)。

除了與反應和存活的關係外，還在HSCT治療的毒性範圍內研究了腸道微生物群的影響，特別是移植物抗宿主病(GVHD)。GVHD的特點是免疫能力強的供體免疫細胞(主要是T細胞)的激活，並對皮膚、肝臟和腸道等多種器官以及造血部位造成嚴重損害(Jacobsohn和Vogel生，2007年)。GVHD易感性隨預處理方案的類型、程度、HLA錯配程度及供體細胞活化狀態而不同。嚴重急性GVHD的長期存活率低於5%(Cahn等人，2005年)，慢性GVHD也與顯著的發病率和死亡率有關。

急性GVHD的發生與微生物組成的重大變化有關，導致整體多樣性的喪失和促進健康的厭氧菌的減少-例如Faecali細菌、乳酸菌和Blautia，以及腸球菌和梭狀球菌的富集(Jenq等人，2012年；Heimesaat等人，2010年；Gerbitz等人，2004年；Biagi等人，2015年)。(Jenq等人，2012年；Heimesaat等人，2010年；Gerbitz等人，2004年；Biagi等人，2015年)。在接受allo-HSCT治療的兩組獨立患者中，發現梭菌屬Blautia的高丰度與GVHD致死率降低有關(Jenq等人，2015年)。腸道微生物菌群也可能受到抗生素治療HSCT期間感染併發症的影響，不同抗生素治療方案的GVHD相關死亡率不同(Shono等人，2016年)。

在臨床前的動物模型中，腸道微生物群對消除毒性的調節作用的研究結果參差不齊。在小鼠移植前和移植期間單獨或聯合使用益生菌，可降低GVHD率，提高總體生存率(Gerbitz等人，2004年)。在這項工作中，作者假設益生菌補充劑有助於保護腸粘膜完整性，因為對mLNs的調查顯示沒有腸道病原體(Gerbitz等人，2004年)。然而，在人類中的研究結果更加不一致，早期研究表明，在HSCT之前使用廣譜抗生素治療的患者中，gvhd的發生率有所降低(van bekkum等人，1974)，以及最近的研究表明，使用抗生素會產生更高的GVHD率(Routy等人，2017年；Shono等人，2016年)。為了降低GVHD的風險，調整腸道微生物群的更精細的策略正在臨床試驗中進行，包括飲食改良和糞便微生物組移植(NCT 03359980、NCT 03148743、NCT 03214289和NCT 02763033)。這些試驗的基礎是一個中心假設，即重新塑造腸道微生物群到其治療前的共生狀態將減少隨後的gvhd發展的風險，並且主要是探索性的，尋求評估這些模式的安全性和可行性。然而，這些審判將作為基礎，並將根據所獲得的見解進行更多的審判。

腸道微生物和免疫療法

雖然幹細胞移植可以被認為是最早有效的癌症免疫治療方式之一，但現在有許多新的免疫治療方法，毫不奇怪，這些方法也同樣受到腸道微生物的影響。重要的初步見解來自於小鼠模型(Sivan等人，2015年；Veazou等人，2015年)，其中許多發現已在接受免疫治療、特別是免疫檢查點阻斷治療的患者群體中得到驗證。

十多年前，美國國家癌症研究所的研究人員證明，抗生素的使用顯著地抑制了通過細胞治療黑色素瘤的小鼠模型中的抗腫瘤活性。作者提出，轉移的T細胞在腫瘤中的增殖通過腸道微生物區系向全身照射相結合的mLN的移位而增強。他們推測腸道細菌的易位通過TLR 4信號傳導來激發免疫應答(Paulos等人，2007年)。這一觀點得到了一些研究的支持，這些研究表明在GF或抗生素治療的小鼠體內注射TLR活化劑的反應受損。在這種情況下，腫瘤相關髓系細胞由腸道共菌(通過TLR 4信號)啟動，產生腫瘤壞死因子和其他炎症細胞因子，介導這些藥物的抗腫瘤作用(Iida等人，2013年)。

操縱腸微生物菌群以改善對治療的反應

鑒於越來越多的文獻，越來越清楚的是，腸道微生物群的調節對於目前的抗癌治療模式可能是一種新的和重要的輔助手段。儘管進一步剖析微生物對癌症發展和抗腫瘤免疫反應的影響的分子相互作用的研究正在進行中，一些正在進行的和計劃中的臨床試驗將研究直接在癌症患者中操縱腸道微生物的治療潛力。

飲食

腸道微生物群的一個主要功能是幫助宿主食物消化和收穫主要營養物質，宿主在沒有微生物的幫助下不能代謝（Backhed et al。，2005）。然而，膳食攝入量也可以促進微生物組成的差異，證據表明飲食方案中的深度和密集變化可以在相對較短的時間內顯著改變腸道微生物群（David等，2014）。目前該領域的文獻已將特定細菌群體及其下游代謝物的反應性映射到各種營養素和免疫參數，並提供了關於飲食調節如何用作富集腸道微生物群和免疫的策略的初步見解健康（Ma等人，2018，Shortt等人，2018），在癌症治療的背景下可以得出相似的結論。膳食纖維是已經被證明對腸道微生物群的組成有深刻影響的一個組成部分，在膳食纖維攝入量減少後糞便樣品中的SCFA丁酸酯丰度降低。其他研究集中於用植物多糖菊粉益生元補充飲食，證明糞便桿菌和雙歧桿菌的顯著增加與這種飲食干預（Ramirez Farias等人，2009）。相反，在人類飲食中消除動物脂肪與有害細菌類細菌的減少有關（Turbbo等人，2007）。鑒於這些細菌在癌症治療中的重要性，有可能飲食可以作為一種可能的策略來通過微粒體的調製來改善結果。

FMT

FMT代表操作微生物群的最直接手段，FMT製劑可通過口服凍干或冷凍藥丸或通過結腸鏡或胃鏡直接輸送給患者。 FMT已用於其他患者群體，在治療耐常規治療的艱難梭菌感染方面顯示出顯著的成功（Borody等人，2004）。

在癌症患者中使用FMT的臨床試驗尚處於初級階段，但根據上述臨床前研究的結果，它引起了研究人員極大的興趣。急性髓系白血病的FMT正在接受強化治療，目的是為了在治療過程中預防腸道微生物的失調和增加腸道微生物的多樣性(NCT 02928523)。此外，FMT正在考慮接受實體瘤惡性腫瘤免疫治療的患者，特別是那些接受免疫檢查點抑製劑治療的患者。針對先前免疫療法失敗的轉移性黑素瘤患者的1期單中心試驗最近開始（NCT03353402），其中將來自對免疫療法具有良好應答的患者的FMT施用於難治性患者。主要結局包括安全性和時間，以微生物群落植入，而次要結果包括免疫細胞移位，免疫細胞活性改變和客觀反應。目前正在進行額外試驗的設計以檢驗調節腸道微生物群將提高對免疫檢查點封閉治療反應的假設（Gopalakrishnan等，2018）。

結論和未來方向

微生物群的時代就在我們眼前，關於微生物在癌症中作用的前期和臨床研究的精闢報道已經揭示了這一主題在癌症治療中作為一種潛在的主導介質。我們已經對微生物群對免疫和癌症的影響有了深入的了解-然而，關於其內在機制，以及調節腸道微生物群以增強對癌症免疫治療反應的最佳策略，我們仍有很多需要學習的東西。從這些研究中也提出了一些挑釁性的臨床問題，並對微生物群分析在癌症治療中的潛在需要和效用提出了質疑。然而，最優的分析方法(16S rRNA測序相對於元組分鳥槍法測序和參考資料庫的選擇)仍然存在複雜性。除此之外，還有其他重要的問題，如飲食、藥物(包括益生菌、抗生素和其他藥物)、心理健康或其他環境因素如何影響腸道微生物群，以及它們如何影響癌症治療，以及它們是否可能需要在癌症治療期間監測這些因素。

此外，隨著我們努力調整腸道微生物群以增強治療反應，還存在更多的複雜性。目前尚不清楚腸道微生物組分是促進抗腫瘤免疫反應的最佳成分，目前存在多種治療方案來改變需要在臨床試驗中仔細測試的微生物組群。在調整腸道微生物群(例如抗生素)之前使用預備方案和維持改變的方法(通過飲食和益生前補充)也是重要的考慮因素。只有通過對這些相互作用的全面理解(在臨床前模型和這些臨床試驗的背景下)，我們才能學會優化調節腸道微生物群，以增強整體抗腫瘤免疫和免疫能力，從而加強免疫監測和癌症治療。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(18)30120-X

內容為【iNature】公眾號原創，歡迎轉載

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