Cell全新發布：2017年度最佳綜述TOP4出爐

生物探索

編者按

上周，探索君為大家介紹了入選「Best of Cell 2017」合集的十大最佳論文。在今天的文章中，小編要與大家分享入選該盤點的4篇綜述。這些文章涉及癌症、免疫學等領域，作者均來自世界著名的生物醫學機構，包括Whitehead生物醫學研究所、Memorial Sloan Kettering癌症中心等。

Emerging Biological Principles of Metastasis

人類癌症的多樣性超過200種不同的疾病。儘管科學家們在癌症研究、診斷和治療方面已經取得了重大的進展，但絕大多數晚期轉移性疾病患者利用目前的治療方案是無法被治癒的。約90%與癌症相關的死亡是由轉移性癌症而不是原發性腫瘤導致的。

癌細胞從原發性腫瘤中「出走」並「定居」到遠處組織中新的腫瘤位置涉及了多個步驟，整個過程被稱為侵襲-轉移級聯（invasion-metastasis cascade）。這一系列事件包括原發性腫瘤細胞向周圍組織局部侵襲（local invasion）、這些癌細胞滲入循環系統並在血性運輸（hematogenous transit）中存活、通過血管壁進入遠處組織的實質（parenchyma）、在這一實質部位形成微轉移集群（micrometastatic colonies）以及最後一步「定居」（colonization），即微轉移集群增殖形成明顯的、臨床上可檢測的轉移性病灶。

Dissemination of Carcinoma Cells.(A) Carcinoma cell dissemination occurs via two mechanisms: single-cell dissemination through an EMT (gray arrow) or the collective dissemination of tumor clusters (black arrow). Recent evidence suggests that the leader cells of tumor clusters also undergo certain phenotypic changes associated with the EMT.（圖片來源：Cell）

Dynamics of Metastatic Evolution（圖片來源：Cell）

儘管已有大量的研究揭示出了導致原發性腫瘤形成的詳細病理機制，但與癌症轉移相關的生物學基礎目前仍然知之甚少。不過，已經出現的一些成果將幫助我們理解不同類型的轉移是如何產生的，以及它們與相應原發性腫瘤的行為有多相似或不同。

在這篇2017年2月9日發表的題為「Emerging Biological Principles of Metastasis」的論文中，Whitehead生物醫學研究所的3位科學家總結了揭示癌細胞擴散和轉移背後機制（包括細胞機制和分子機制）的一些重要進展，並指出了已經出現的、有關轉移的共同生物學原理（common biological principles）。

作者們強調，轉移是導致癌症相關死亡的主要原因，然而這個複雜的過程仍然是癌症生物學中最少被理解的方面。更好的了解原發性腫瘤及其轉移性「後代」（即轉移性腫瘤）之間的生物學異同（尤其是在異質性、可塑性和耐藥性方面）是非常迫切的事情。他們認為，這對開發專門用於預防或治療轉移性癌症的新途徑和療法是至關重要的。

mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease

1964年，前往復活節島的一個加拿大探險隊收集了一套土壤樣本，目的是為了鑒定新型的抗菌劑。在從其中一個樣本中分離出的細菌中，Sehgal及其同事發現了一種具有顯著抗真菌、免疫抑制和抗腫瘤特性的化合物——雷帕黴素（rapamycin）。對該化合物的進一步分析顯示，它之所以能發揮這些作用，部分是通過與肽基脯氨醯異構酶（peptidyl-prolylisomerase）FKBP12形成了一種功能複合體，從而抑制了細胞生長和增殖所需的信號轉導途徑。

1994年，一些生物化學研究發現，在哺乳動物中，rapamycin-FKBP12複合體的直接靶點是mTOR（mechanistic target of rapamycin），且mTOR是酵母TOR/DRR基因的同源基因。之後的20多年裡，來自全球幾十個實驗室的大量研究表明，mTOR蛋白激酶是一種主要的真核信號網路，它能夠協調細胞生長與環境條件，在細胞和有機體的生理機能方面起著基礎性作用。mTOR信號異常與癌症、糖尿病的進展以及衰老過程有關。

The mTOR Signaling Network（圖片來源：Cell）

mTOR in Cancer and Aging（圖片來源：Cell）

在2017年3月9日發表的題為「mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease」的這篇綜述中，來自Whitehead生物醫學研究所的2位科學家總結了一些幫助我們理解mTOR功能、調節和重要性（主要是在哺乳動物生理學中）的近期研究進展，分析了mTOR信號網路是如何導致人類疾病的，並討論了臨床中靶向mTOR的療法的當前和未來前景。

Metabolic Instruction of Immunity

免疫系統的細胞擁有特定的技能，這些技能對宿主防禦和組織內穩態至關重要，但如果不加以適當控制，也會導致疾病。與體內的其他細胞不同，免疫細胞具有對環境信號做出反應的能力，並具有各種不同的功能。免疫細胞可以從休眠的「哨兵」變為致病菌殺滅「機器」，可以從一個組織遷移到另一個組織，可以調節表面受體的表達，可以分泌大量的效應分子，或對相鄰細胞施加控制作用。在一次免疫反應（活性爆發）之後，這些特殊的細胞可能會死亡（在特定的環境中創造空間並限制組織損傷），也可能會回到「休眠狀態」（該狀態下，免疫細胞能夠在較長時間內持續存在，以便進行二次免疫反應）。

免疫細胞的活化、生長和增殖、效應功能以及內穩態都是密切相關的，且依賴於細胞代謝的動態變化。而特定代謝途徑的利用在一個層面上受生長因子和營養可用性的控制，在另一個層面上受內部代謝物、活性氧、還原和氧化底物的精細平衡的控制。

Tying Organismal Metabolism to Cellular Metabolism and Immunity（圖片來源：Cell）

在2017年5月4日發表的這篇題為「Metabolic Instruction of Immunity」的綜述中，來自Max Planck免疫生物學和表觀遺傳學研究所以及耶魯大學醫學院的科學家們探討了免疫細胞及其所居住的組織環境之間的相關作用以及這些作用是如何影響免疫細胞代謝的、代謝又是如何指導免疫細胞的功能和命運的、這些關係又是如何形成組織內穩態和疾病病理學的。作者們認為，利用免疫細胞獨特的代謝有望產生新的治療靶點。

Putting p53 in Context

p53是在腫瘤病毒研究的高峰時期被發現的一種53 kD的宿主蛋白。最初，科學家們將p53歸類為致癌基因，隨後的研究證實，由TP53編碼的野生型p53能夠在細胞培養中抑制生長和致癌性轉化，並且在人類腫瘤中失活的TP53突變是很常見的。不過，2010年的一項研究稱，在許多癌症中，P53突變與患者預後不良有關。

Harnessing p53（圖片來源：Cell）

2017年9月7日，來自Memorial Sloan Kettering癌症中心的兩位科學家在Cell雜誌上發表了題為「Putting p53 in Context」的綜述。作者們指出，TP53是人類癌症中最常見的突變基因。從功能上來說，p53是由一系列應激刺激（stress stimuli）激活的，進而控制著一種異常複雜的抗增殖轉錄程序（anti-proliferative transcriptional program）。儘管p53網路的許多方面都被揭開了，但對於p53如何以及在何種背景下發揮其不同作用的清晰認識目前尚不清楚。該綜述討論了如何解釋p53的不同活性及其功能障礙的後果，以及如何在癌症中修復它的腫瘤抑制活性。

責編：風鈴

End

參考資料：1）Best of Cell 2017

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