Science精彩點評，細胞分化的一種全新模式

iNature：2018年5月11日，德克薩斯大學大學的研究人員們在Science上在線發表了題為「Metabolic regulation of transcription through compartmentalized NAD+biosynthesis」的研究論文.研究人員發現通過NMNAT-1消耗減少核NAD +合成顯著降低了PARP-1酶活性並增強了脂肪生成，而NMNAT-2消耗抑制了核NAD +水平的下降並顯著降低了脂肪細胞分化.此外，向培養的前脂肪細胞提供外源性NMN緩解了NMNAT-1和NMNAT-2之間針對NMN的競爭，導致分化過程中核NAD +合成的增加。這反過來又增加了PARP-1活性並抑制了脂肪細胞的分化。該研究闡明了從葡萄糖攝取和代謝，到NAD +生物合成前體NMN的細胞核和細胞質NMNATs之間的競爭，並最終導致PARP-1和其催化靶點C /EBPβ（一種轉錄因子促進脂肪形成基因表達並啟動脂肪細胞分化的過程。同時由於該文章的重要性和新穎程度，Science還專門對其進行了點評。

煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是參與各種生理和病理過程的必需小分子。氧化形式NAD +在代謝途徑中作為輔助因子，以及用於消耗它的各種酶的底物，如聚腺苷二磷酸（ADP） - 核糖聚合酶（PARP）和去乙醯化酶（SIRT）。PARP和SIRT將NAD +切割成煙醯胺和ADP-核糖，導致NAD +的不可逆分解。因此，NAD +的再合成對於維持正常的細胞功能是必需的。越來越多的證據表明（i）減少NAD +水平導致代謝改變和疾病易感性增加(ii）NAD +水平的恢復可以預防疾病進展。因此，理解NAD +的合成和分解代謝對理解生理和病理過程很重要。

通過NMNATs的間隔NAD +生物合成通過PARP-1調節脂肪形成

NAD +由稱為煙醯胺單核苷酸腺苷醯轉移酶（NMNATs）的酶家族合成。在哺乳動物細胞中，NMNAT表現出不同的亞細胞定位（細胞核中的NMNAT-1，細胞質中的NMNAT-2和線粒體中的NGAAT-3以及線粒體中的NMNAT-3），表明NAD +生物合成在細胞內被劃分。儘管NAD +具有生物學重要性，但是在細胞中間隔化NAD +生物合成的生理學作用在很大程度上尚未被探索。鑒於NAD +作為代謝輔因子和參與基因調控的酶的底物的雙重作用，研究人員假設NAD +的區室化合成 可能連接細胞代謝和基因調控。

NMNAT-1調節PARP-1活性和脂肪細胞分化

在這裡研究人員表明，隔間特定的NAD +生物合成作為PARP-1調節轉錄在脂肪細胞分化，整合細胞代謝和脂肪形成轉錄計劃的關鍵調解因子。在脂肪形成期間，核NAD +水平隨著NMNAT-2（細胞質NAD +合酶）的快速誘導同時下降。NMNAT-2水平的增加限制了核NMN的可用性，核NMN是NMNAT的共同底物，從而導致NMNAT-1 急劇降低核NAD +合成。核減少了NAD +導致PARP-1催化活性降低，進而降低成脂轉錄因子C /EBPβ的抑制性ADP-核糖基化。C /EBPβ的ADP-核糖基化降低使其能夠結合其靶基因並驅動促成前體脂肪細胞分化成脂肪細胞的促脂質轉錄程序。

核NAD +水平通過分區生物合成來調節

在實驗中，研究人員發現通過NMNAT-1消耗減少核NAD +合成顯著降低了PARP-1酶活性並增強了脂肪生成，而NMNAT-2消耗抑制了核NAD +水平的下降並顯著降低了脂肪細胞分化。此外，向培養的前脂肪細胞提供外源性NMN「短接」了NMNAT-1和NMNAT-2之間針對NMN的競爭，導致分化過程中核NAD +合成的增加。這反過來又增加了PARP-1活性並抑制了脂肪細胞的分化。

NMNAT-1和NMNAT-2之間的底物競爭在分化過程中調節核NAD +水平

成脂信號途徑和增加的葡萄糖代謝是快速誘導NMNAT-2所必需的，葡萄糖代謝的抑制完全消除了在脂肪生成過程中對NMNAT-2的誘導。通過葡萄糖剝奪阻止NMNAT-2誘導恢復PARP-1活性並抑制C /EBPβ依賴性基因表達。總的來說，這些結果表明NMNAT-1和NMNAT-2用作感測器以整合細胞代謝和脂肪形成轉錄程序。

通過區室化的NAD +生物合成在脂肪細胞分化期間協調轉錄和葡萄糖代謝的模型

該研究闡明了從葡萄糖攝取和代謝，到NAD +生物合成前體NMN的細胞核和細胞質NMNATs之間的競爭，並最終導致PARP-1和其催化靶點C /EBPβ（一種轉錄因子促進脂肪形成基因表達並啟動脂肪細胞分化的過程。這種機制也可能在其他生物系統中發揮關鍵作用，其隨著分化的進行或具有高代謝負荷而顯示出核PAR的顯著變化。

參考內容：

http://science.sciencemag.org/content/360/6389/eaan5780

http://science.sciencemag.org/content/360/6389/603

內容為【iNature】公眾號原創，歡迎轉載

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