研究揭示新的肺癌抑癌基因

4 月 9 日，國際學術期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所季紅斌研究組與暨南大學生命與健康工程研究院陳良研究組合作的最新研究成果 In vivo CRISPR screening unveils histone demethylase UTX as an important epigenetic regulator in lung tumorigenesis。該研究利用 CRISPR/Cas9 技術在體進行大規模篩選發現組蛋白去甲基化酶 UTX 為新的肺癌抑癌基因，深入揭示了 UTX 失活促進肺癌發生髮展的分子機制並提供了潛在的治療策略。

癌症的發生普遍被認為伴隨著大量的 DNA 突變，近年來隨著高通量測序技術的不斷發展，癌症基因組圖譜趨於完善，越來越多的遺傳改變被研究人員所發現。在癌症的發生髮展過程中，抑癌基因的失活在驅動腫瘤惡性進展中發揮了巨大的作用，而如何從大量的基因組突變中區分和鑒定抑癌基因已經成為了癌症研究中亟待解決的一個重要問題。傳統的轉基因小鼠模型是研究腫瘤發生髮展的一個常用工具，費時耗力的缺點顯然已經不能滿足大規模篩選的需求。CRISPR/Cas9 技術近年來在基因組編輯領域大放光彩，簡單方便，讓大規模系統性的在體篩選成為了可能。

在季紅斌和陳良的指導下，博士研究生吳奇標等利用 76 例中國肺癌病人樣本進行基因表達譜分析與染色體 DNA 拷貝數分析，結合 PRECOG 資料庫中基因表達高低與臨床預後相關性數據和 COSMIC 資料庫中基因突變頻率信息進行整合性生物基因組學分析，尋找一系列潛在抑癌基因。隨後，利用 CRISPR/Cas9 技術在 KrasLSL-G12D/+ 肺癌小鼠模型中進行大規模的篩選，發現敲除 5 個基因 Utx,Ptip,Acp5,Acacb 和 Clu 中任意一個都能夠顯著促進肺部腫瘤的發生髮展。臨床相關性分析證實，這 5 個基因在人肺癌臨床樣本中均呈現低表達並且與肺癌病人不良預後相關。進一步利用 KrasLSL-G12D/+;Utxfl/fl 轉基因小鼠模型證實，敲除組蛋白去甲基化酶 UTX 確實能夠顯著促進肺部腫瘤的發生髮展。機制研究發現，敲除 UTX 能夠通過 EZH2 的上調促進 H3K27 的三甲基化，進而下調經典抑癌基因 CDKN2A 和 CDKN2B。更為重要的是，臨床前實驗發現，EZH2 的小分子抑製劑 JQEZ5 能夠在 KrasLSL-G12D/+;Utxfl/fl 轉基因小鼠模型中達到很好的治療效果。該項研究闡明了利用 CRISPR/Cas9 技術進行在體大規模篩選的策略，揭示了組蛋白甲基化酶 UTX 促進肺癌發生髮展的分子機理並提供了潛在的治療方案。

吳奇標、田婭慧、張箭和童欣媛為論文的共同第一作者，得到了美國科赫癌症綜合研究所教授 Tyler Jacks、Wen Xue 和 Francisco J. Sanchez-Rivera，紐約大學朗格尼醫學中心教授 Kwok-Kin Wong 和中科院生化細胞所研究員陳洛南實驗室等的大力支持和幫助。該研究得到中科院戰略性先導科技項目、國家自然科學基金委、上海市科學技術委員會、廣州市科學技術委員會、中科院上海生命科學研究院、中國博士後面上項目與台灣青年訪問學者計劃的經費資助。

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