抗癌新葯：瞄準「靶點」突破

5月初，「中科院2018年第一季度科技成果轉移轉化亮點工作」結果公布，中科院上海藥物研究所研製的一種抗癌藥物位列其中。

這就是由該所丁健課題組、楊春皓課題組、蒙凌華課題組與上海海和藥物研究開發有限公司（以下簡稱海和藥物）研發的抗腫瘤1類新葯CYH33。今年年初，這一具有自主知識產權的新葯獲得了國家食品藥品監督管理總局頒發的臨床試驗批件。

「針對有效的抗腫瘤靶點，為患者提供更加精準的治療藥物，這是我們的使命。」楊春皓對《中國科學報》記者說。

誕生之路不易

「對於做藥物的人來說，研發新葯最重要的是為滿足臨床需求。」楊春皓說。

磷脂肌醇3-激酶（PI3K）信號通路在腫瘤發生髮展中扮演著不可替代的調控作用。楊春皓與中國工程院院士丁健從2005年起開始合作研發相關藥物。「當時，國內有關PI3K靶點新葯的研究幾乎是空白。」楊春皓說，雖然當時已有一些化合物報道，但是成藥性不好、對PI3K選擇性較差。

楊春皓課題組主要承擔化合物的設計、合成與優化，而針對一個靶點如何快速高效地找到一個「像葯」的先導化合物是其中的前提。之後，根據體內外篩選結果再對其優化和修飾，並經過成藥性的各種評價，最終才能確定成為候選藥物。

2006年，從美國國家癌症研究所博士後出站的蒙凌華加盟丁健團隊，他們在國內率先建立了較完善的分子和細胞水平的PI3K篩選平台，並瞄準國際前沿領域，建立了PI3K亞型選擇性抑製劑的篩選和研究體系，相關方法現已獲得中國專利授權。基於所建立的藥物篩選體系，蒙凌華團隊與楊春皓團隊密切合作，踏上了尋找新葯之路。

這項工作猶如「戴著鐐銬跳芭蕾」。研究人員設計合成並評價了上千種化合物。楊春皓坦承，中間走了不少彎路。「有半年左右每一天都是失敗。」他回憶說。CYH33的母核採用的是現在藥物化學的一種優勢結構，而在當時相關文獻報道的方法少之又少。「我們嘗試了文獻上類似物合成的所有方法，都無法提供滿意的結果。」

藥物發明人之一陳艷紅博士對此深有感觸。「差不多花了一年的時間打通路線，得到目標化合物。尤其是在關鍵步驟構建吡咯並三嗪時，我也記不清失敗了多少次。」

功夫不負有心人。最終，他們發展了一條新合成路線，成果發表後，被SYNFACTS雜誌評為亮點文章。「在平淡中一步步往前推進，在某個小節點獲得成功時，我們會有短暫的喜悅，這讓我們更有信心、有動力繼續應對之後的挑戰。」楊春皓說。

「中國特色」

數據顯示，肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌等位居癌症發病率和死亡率前列，是中國的高發腫瘤。

「在策略上，我們重點突破中國人種的特色腫瘤。」楊春皓介紹，與國際上已經進入三期臨床試驗的同類藥物相比，CYH33在體內外都表現出更顯著的抗腫瘤活性，尤其對中國人種特色腫瘤表現出優異的抑制活性。

此外，新穎獨特的優勢結構，也是這一新葯在技術研發上的一大亮點。楊春皓表示：「CYH33是一種針對磷脂肌醇3-激酶（PI3K）a的亞型選擇性抑製劑，該結構與已有的a亞型抑製劑結構完全不同，具有高選擇性和高活性。」

近年來，基於優勢結構的藥物設計越來越受到藥物化學家的關注。PI3Ka在生長因子刺激誘導的信號通路中發揮主要作用，且只有該亞型在腫瘤組織中以高頻率發生激活性突變。對此，國際上之前集中於PI3K泛抑製劑或PI3K-mTOR雙重抑製劑的研究，但它們都存在「劑量限制性毒性」的缺點。

楊春皓說：「對於PI3Ka亞型選擇性抑製劑來說，由於PI3Ka在腫瘤裡面最常發生突變和高表達，我們專門針對這個亞型研發化合物，其毒副作用相對會比較低。」

藥效有待臨床驗證

據悉，CYH33今年年初已獲得國家食品藥品監督管理總局頒發的臨床試驗批件，目前該葯已進入臨床一期試驗階段。對於研發人員來說，其前途光明，但道路依舊曲折。

「人和動物之間巨大的種屬差異，導致臨床前和臨床上藥物的有效性和安全性有可能有較大差別，這是全世界藥物研發的難點，CYH33同樣有待在人體上進行驗證。」楊春皓說。

新葯臨床研究要經歷一、二、三期的臨床，其間每一個階段都存在風險。

蒙凌華表示，目前他們在配合海和藥物尋找分子標誌物。「通過確定分子標誌物篩選患者，監控患者早期治療療效，可以提高治療的精準度和有效率。」蒙凌華稱，他們還在進行CYH33與現有的一些治療腫瘤的藥物搭配，以期提高療效。

楊春皓表示，候選新葯CYH33的研發涉及化學、藥理學、藥物代謝、安全性評價、製劑等多個學科和課題組之間的合作，其作為候選藥物脫穎而出，離不開藥物所各團隊之間緊密高效的合作。「後續的研發依舊不能懈怠，可能要等到最後新葯真正上市、銷售，經過市場評價良好，才算是我們真正的成功。」他說。

文章來源：中國科學報

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