Nature子刊：研究人員開發出阻斷感冒病毒的新分子

圖片來源：www.virology.ws

倫敦帝國學院（Imperial College）化學系的Edward Tate博士領導的科學家們在《Nature Chemistry》雜誌以一篇題為「Fragment-Derived Inhibitors of Human N-Myristoyltransferase Block Capsid Assembly and Replication of the Common Cold Virus」的論文中報告了他們的進展。

DOI：10.1038/s41557-018-0039-2

感冒罪魁禍首——鼻病毒

鼻病毒（rhinovirus）屬於小RNA病毒科（Picornaviridae，包括脊髓灰質炎病毒、口蹄疫病毒、柯薩奇病毒、甲型肝炎病毒和腸道病毒71型等病原體）。目前針對感冒的療法只能緩解癥狀，並不能預防或治療病毒感染。這既是因為引起感冒的鼻病毒有超過100種不同的變體（這阻止了廣譜疫苗的開發），也是因為用直接靶向鼻病毒的藥物治療時，該病毒能夠快速發生突變。

Tate博士說：「普通感冒對我們大多數人來說只是一種不便，但對患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease ，COPD）的人來說可能會引起嚴重的併發症。如果在感染初期服用治療藥物，可能會非常有益，我們正在研製一種可以吸入的藥物，以便迅速進入肺部。」

發現抗鼻病毒靶標

鼻病毒衣殼的組裝依賴於N-肉豆蔻醯轉移酶（N-myristoyltransferase，NMT，一種人類酶）的活性，其通過被稱為肉豆蔻醯化的過程對病毒衣殼蛋白之一VP0進行修飾。人NMT以NMT1和NMT2兩種形式存在，以前對脊髓灰質炎病毒的研究表明，NMT是衣殼複製和傳染性的先決條件。「因此，宿主NMT可能是一種有吸引力的抗病毒藥物靶標，因為宿主NMT是病毒複製中的不變因素。」作者說。

雖然帝國理工學院的研究人員以前已經生成了NMT抑製劑，但迄今為止，這些分子主要是針對原生動物寄生蟲或真菌中的NMT而開發的，它們只「適度地」降低了人類酶的活性。作者解釋道：「我們推斷，一個針對人NMTs的優化新系列可以大大提高細胞活性，並且可以用來探索NMT抑制的抗病毒潛力。」

當研究人員調查針對人類瘧疾寄生蟲NMT的高通量化合物篩選的潛在影響時，這個機會出現了。他們鑒定了一種對人NMT 1（HsNMT1）有一定活性的化合物，並以此為起點開發了一種更有效的分子，該分子可以抑制人NMT 1和NMT 2（HsNMT1/2）酶。

最有效的人NMT抑製劑

這一設計過程利用了他們所描述的「不尋常的片段重建方法」，科學家通過這種方法構建了具有「顯著的協同抑制效應和互補結合模式」的片段狀化合物，然後將它們連接在一起，產生了最有效的人NMT抑製劑，被命名為IMP-1088。

The novel molecule IMP-1088 (yellow) blocks human NMT (blue), a protein essential for the cold virus to assemble the geometric capsid "shell" that encloses its RNA genome (green). [Imperial College London]

初步研究證實IMP-1088阻斷了人細胞中鼻病毒衣殼的加工。使用IMP-1088及其效力較弱的類似物也阻斷了人細胞中傳染性小RNA病毒的產生，並保護細胞免受病毒誘導的細胞毒性。令人鼓舞的是，IMP-1088對一系列鼻病毒血清型以及對小RNA病毒PV和FMDV也表現出強有力的抗病毒作用。

IMP-1088還阻斷了人支氣管上皮細胞中的病毒複製，研究人員稱這是一種更能代表人類感染的模型。IMP - 1088的作用甚至在吸入皮質類固醇丙酸氟替卡松（corticosteroid fluticasone proprionate，用於治療COPD和哮喘患者）的聯合給葯期間也得以維持。

值得一提的是，IMP-1088即使在感染後3小時內也能顯著抑制傳染性病毒的產生，這表明該抑製劑即使在主動感染的情況下也能保持效力。此外，該結果還強烈表明VP0肉豆蔻醯化是產生傳染性鼻病毒顆粒的必要條件。

在最後一組實驗中，研究小組證明阻斷NMT可以防止病毒粒子的聚集。有趣的是，他們指出，IMP-1088並沒有阻止病毒RNA的產生或鼻病毒多蛋白的翻譯。 「這些數據表明，介導NMT抑製劑有效性的關鍵步驟是蛋白質翻譯和感染性病毒粒子的產生。」 研究人員說。

研究意義

最後，作者總結道：「許多小RNA病毒已經進化成依賴於宿主肉豆蔻醯化的觀察結果表明，這種作用模式可能會繞過針對NMT的藥物的耐藥性的發展，因為病毒突變不會影響針對宿主酶的抑製劑效力。此處提供的數據表明，人NMT作為肉豆蔻醯化依賴性小RNA病毒感染的藥物靶標值得進一步研究，它在治療鼻病毒誘導的哮喘、COPD、囊性纖維化和其他小RNA病毒疾病的惡化中具有潛在的應用前景。」

責編：艾曼

參考資料：

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