我國科學家在抗病毒免疫應答研究中取得重要進展，為深入了解宿主因子參與調控先天免疫應答提供了新視角

導 讀

湖南大學生物學院病原生物學與免疫學研究所科研團隊在抗病毒免疫應答研究中取得重要進展，揭示了宿主因子TRIM21通過K27依賴的多聚泛素化修飾MAVS，促使其對TBK1的招募，促進先天免疫應答，該研究成果發表於國際病毒學著名雜誌Journal of Virology上。

研究背景

先天免疫應答是宿主細胞抵抗病原微生物入侵的第一道防線。病原微生物入侵宿主細胞後，宿主細胞內的模式識別受體(PRRs)通過識別病原微生物的病原體相關分子模式(PAMPs)而誘導宿主細胞產生干擾素或者炎症因子，進而抵抗病原微生物入侵。

RNA病毒感染宿主細胞後，宿主細胞內的模式識別受體RIG-I或者MDA5識別病毒RNA，活化的RIG-I/MDA5通過招募線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)，激活轉錄因子IRF3和NF-κB而誘導免疫反應。在此過程中細胞內宿主因子通過不同的方式參與調控病毒誘導的免疫反應過程。

結果速覽

本研究發現，RNA病毒包括NDV, SeV和HCV感染宿主細胞後，誘導宿主因子TRIM21表達上調。過表達或者沉默TRIM21可促進或者抑制病毒誘導的干擾素和炎症因子表達。通過對TRIM21在RLRs信號通路中的功能研究，發現了TRIM21激活IRF3和NF-κB信號通路，抑制病毒複製。

進一步對其作用機制的研究，發現TRIM21靶向結合於MAVS上，並且病毒感染可增強二者的相互作用。通過對TRIM21蛋白功能研究，發現TRIM21與MAVS結合後，促進K27依賴的多聚泛素化修飾MAVS，沉默TRIM21則抑制病毒感染過程中K27依賴的MAVS泛素化。

通過對MAVS進行點突變後，我們發現TRIM21通過作用於MAVS第325位賴氨酸，促進MAVS多聚泛素化修飾，進而促進先天免疫應答。

深入研究發現，沉默TRIM21後，病毒感染所致MAVS與TBK1相互作用減弱，提示TRIM21泛素化修飾MAVS，促進其對TBK1的招募，進而增強先天免疫應答。

TRIM21通過K27依賴泛素化修飾MAVS, 促使其對TBK1的招募, 促進先天免疫應

結 語

本研究是自2017年本課題組闡明宿主因子NLRX1通過PCBP2作用於MAVS負調控先天免疫應答(QinY et al. 2017,http://jvi.asm.org/content/91/23/e01264-17.long)後，又一宿主因子通過調控MAVS參與先天免疫應答的報道。此研究首次發現宿主因子TRIM21通過K27依賴的多聚泛素化修飾MAVS，促進先天免疫反應而抗病毒，為深入了解宿主因子參與調控先天免疫應答提供了新視角。

湖南大學生物學院病原生物學與免疫學研究所研究團隊的朱海珍教授為通訊作者，博士研究生薛斌斌為第一作者。本研究得到了國家自然科學基金重點項目和面上項目(81730064, 81571985, 31571368)以及國家科技重大專項(2017ZX10202201)資助。

ABSTRACT

Human innate immunity responds to viral infection by activating the production of interferons (IFNs) and proinflammatory cytokines. The mitochondrial adaptor molecule MAVS plays a critical role in innate immune response to viral infection. In this study, we show that TRIM21 interacts with MAVS to positively regulate innate immunity. Under viral infection, TRIM21 is upregulated through the IFN/JAK/STAT signaling pathway. Knockdown of TRIM21 dramatically impairs innate immune response to viral infection. Moreover, TRIM21 interacts with MAVS and catalyzes the K27-linked polyubiquitination of MAVS, thereby promoting the recruitment of TBK1 to MAVS. Specifically, the PRY-SPRY domain of TRIM21 is the key domain for its interaction with MAVS, while the RING domain of TRIM21 facilitates the polyubiquitination chains of MAVS. In addition, MAVS-mediated innate immune response is enhanced by both of the PRY-SPRY and RING domain of TRIM21. Mutation analyses on all lysine residues of MAVS further reveal that Lys325 of MAVS is catalyzed by TRIM21 for the K27-linked polyubiquitination. Overall, this study reveals a novel mechanism that TRIM21 promotes the K27-linked polyubiquitination of MAVS to positively regulate innate immune response, thereby inhibiting viral infection.

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