極有前景的抗癌新葯遭重大挫折，業界質疑新葯進入臨床試驗過快

近日，Incyte 生物科技公司開發的一種免疫腫瘤藥物在大型臨床試驗中被告失敗。這個藥物名為 epacadostat，可通過抑制吲哚胺 2,3 雙加氧酶（IDO）來激活免疫系統，從而實現抗癌作用，原先被認為極有前景。

這個驚人的消息在製藥行業很快引起了巨大反響，相繼有三個公司分別取消、暫停了類似藥物臨床三期試驗或下調了實驗規模。這三個臨床試驗原本共招募了5000 多位晚期癌症患者。

這些公司稱，這並不意味著他們從此放棄開發這類藥物。但是這些臨床試驗的緊縮提示我們，新葯和免疫檢查點抑製劑的聯用很大程度上反映了一種狂熱，而這種狂熱超過了理智和科學。來自德國海德堡大學的神經免疫學家 Michael Platten認為，IDO 「被轉化到臨床試驗的速度太快了，人們現在才開始意識到我們對它的了解還不夠」。

圖 | 一種上調 T 細胞活性的抗癌藥物在最近的一場臨床試驗中宣告失敗

一年前，IDO 抑製劑的未來還是很光明的。在 2017 年 6 月美國臨床腫瘤學會上，學者報道 epacadostat 和免疫檢查點抑製劑 Opdivo 聯用後，40 位黑素瘤患者中有 25 位的腫瘤明顯減小，這比 Opdivo 單用的效果好了近兩倍。

epacadostat 的第二次臨床試驗中，63 位黑素瘤患者治療效果也很明顯。除此之外，epacadostat 對其他腫瘤也有一定抗腫瘤效果。

通常來說，臨床二期試驗規模較小，而臨床三期試驗規模大且呈隨機雙盲性，故後者更能反映藥物在病人中的真實效果。但是 epacadostat 臨床試驗的結果看起來「很有力，「耶魯大學的免疫腫瘤學家 Mario Sznol 說，他很希望該葯能對患者有用。

然而，在Incyte主導的臨床三期試驗中，聯用epacadostat和免疫檢查點抑製劑的效果和單用免疫抑制點相比，並沒有太大的區別。這項三期試驗共有大約350位患者參與。Incyte生物科技的首席醫療官Steven Stein在叫停試驗的電話會議上說：「我們很失望藥物並沒有起效。」

Incyte 生物科技以及其他研究中心的科研工作者們很受挫。這到底是因為 IDO 確實不是理想的靶點，還是因為 Incyte 生物科技開發的小分子藥物不夠成功，還是因為對症的腫瘤種類不對呢？Sznol說：「有很多原因都可能產生這種結果。」

Platten 認為我們對 IDO 的認知還很不夠。我們不知道 IDO 到底是如何抑制免疫系統的，主要作用於哪種免疫細胞，甚至「 IDO 能削弱免疫檢查點抑製劑的抗腫瘤作用」這個觀點都值得懷疑。「臨床上的證據非常有限」 ,Platten 說。

當然，也可能完全是藥物的問題，而不是靶點的問題。因為構效關係，一些 IDO抑製劑能和 AHR 結合，發揮 IDO 一樣的效果，即抑制免疫系統。NewLink Genetics 報告，他們開發的藥物確實會激活AHR，但是他們仍然相信這個藥物的綜合效果仍然是促進免疫應答的。Eli Lilly 和 Incyte 公司則宣稱他們開發的藥物不影響 AHR。

圖丨相關公司原計劃的臨床試驗項目

Eli Lilly公司腫瘤學全球發展和醫療事務高級副總裁Levi Garraway提及，在未來的臨床試驗中，他們將用分子標誌分析法篩選患者，以招募最有可能對IDO抑製劑反應的受試者。在最近的一次會議中，芝加哥大學伊利諾斯分校的腫瘤免疫學家 Tom Gajewski 發現在 IDO 相關試驗中，分子標誌分析法的應用是明顯滯後的。他補充道，這次 epacadostat 臨床試驗的失敗，為科研工作者敲醒了警鐘——開發聯合療法時要掌控每一個細節。但還有一些公司因為嗅到了商機，僅憑一點數據就大肆開發相關藥物。Gajewsk 說：「製藥公司都覺得應該立馬行動，不然就落後了。」

Sznol 也同意這個觀點，即製藥公司在 IDO 抑製劑開發上太急於求成了。但他提醒到，也不要把 epacadostat 的失敗看得太重。

「毫無疑問，有時候需要往這個行業潑點冷水。」他說，「但不能把熱情都給澆滅了。一個陰性結果並不意味著以前取得的陽性結果都不對。」

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