身患重病之後，聽聞朱元璋下了一道聖旨，馬皇后開始拒絕接受醫治
洪武十五年四月，馬皇后突然患病，太醫們想盡辦法，病情始終也沒有好轉。一轉眼到了六月，馬皇后的病情日益加重，朱元璋焦急萬分，不斷責令太醫院和大臣們想辦法。有的大臣建議說，可以安排祭天，求上天保佑皇后康復。
朱元璋病急亂投醫，什麼辦法都要試一試，於是責令滿朝文武，王公貴族到大祀壇祭天，每天虔誠的禱告，朱元璋甚至親臨祭祀，但結果還是無濟於事，皇后的病情仍在不斷加重。朱元璋本來脾氣就不好，他之所以對太醫一忍再忍，都是怕影響馬皇后的心情。
馬皇后特別痛恨朱元璋殺人，每次朱元璋下令殺人，馬皇后都從旁規勸。朱元璋和馬皇后情深義重，如果說明朝還有一個人能勸動朱元璋，那麼這個人一定就是馬皇后，有了馬皇后的規勸，朱元璋的殺戮也少了很多。但眼看愛人的病情不斷加重，這一次朱元璋實在忍不了了，他一生令下，處斬了一位太醫。並且下了一道旨意，假如治不好皇后，所有太醫全部問斬。
此時已經到了八月份，馬皇后已經陷入了昏迷，但一天馬皇后的精神突然好了起來，她掃了一眼跪在床邊的太醫，發現少了一個人，於是對著太醫們問道，之前給我看病那位馬太醫呢？太醫們一聽皇后能開口說話了，都高興的大哭了起來，有一位太醫喜不自勝，居然對皇后說了實話，他說「那位太醫因為醫不好皇后，已經被皇上殺了，皇上還說，假如醫不好您，我們幾個也都要死，不過現在總算好了，真是老天開眼了。」說完也是淚如雨下。
馬皇后一聽，自然非常惱怒，馬上叫人將朱元璋請了過來，然後拉著朱元璋的手說，「生死都是命運的安排，你處罰太醫有什麼用，太醫難道能讓人不死嗎？」馬皇后非常了解自己的身體狀況，知道再治下去也沒什麼用了，從此便開始拒絕接受醫治。
她覺得，既然是自己拒絕治療，那自己去世也就不是太醫們的過錯了，皇上也就不能因此責罰太醫，那道處死所有太醫的旨意也就等於無效了。馬皇后直到生命的最後一刻，還在為減少朱元璋的殺戮而努力，然而很可惜，馬皇后走的太早了。洪武十五年八月二十四日，馬皇后去世，享年五十一歲，馬皇后病逝後，朱元璋極為傷心，從此再也沒有立過一個皇后。
