Mol Cell：新方法有望讓缺乏p53的腫瘤餓死

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癌細胞的一種主要特徵是它們能夠適應應激條件，比如營養缺乏。快速增長的腫瘤細胞為了生存和增殖必須爭奪周圍環境中不斷減少的營養物供應。靶向這些適應性機制代表著一種有前景的癌症治療方法。

圖片來自Molecular Cell, doi:10.1016/j.molcel.2018.03.037。

在一項新的研究中，來自美國桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學發現研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的研究人員發現了一種替代性的代謝通路可能被癌細胞用來在營養缺乏的條件下存活下來。他們報道屬於PI5P4K酶家族的兩種蛋白---PI5P4Kα和PI5P4Kβ---對自噬過程是至關重要的。根據他們的說法，靶向這些蛋白來破壞癌細胞中的自噬過程是一種激動人心的治療策略，有可能讓毒性降至最低。相關研究結果發表在2018年5月3日的Molecular Cell期刊上，論文標題為「Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases Regulate Cellular Lipid Metabolism By Facilitating Autophagy」。

論文共同通信作者、桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學發現研究所癌症代謝與信號網路項目助理教授Brooke Emerling博士說，「自從20年前Lewis Cantley實驗室發現這些酶以來，這種替代性途徑的重要性一直不為人所知。我們的研究鑒定出自噬過程中的一個新的調控步驟，並揭示了PI5P4K抑製劑的抗癌潛力。」

在應激中生存下來

缺乏營養的細胞能夠通過降解和回收不必要的或功能失調的細胞組分來維持足夠的能量水平。這種稱為自噬（autophagy）的生存機制也在諸如發育和衰老之類的各種過程中起著關鍵作用，並且經常在包括神經退行性疾病、骨骼肌肌病、心臟病、肝病和癌症在內的各種疾病中受到干擾。

在自噬過程中，細胞組分（如異常分子或受損的細胞器）首先被包裹在稱為自噬體的囊泡內。這些囊泡隨後與稱為溶酶體---含有降解多種分子的酶---的細胞器融合在一起。即便嚴格控制自噬是生存的關鍵，但是人們對調節這個重要過程的信號分子的了解仍然相對較少。

在這項新研究中，Emerling和美國威爾康奈爾醫學院的Lewis Cantley博士發現PI5P4K酶家族---它們的功能在之前是未知的---在代謝應激期間的自噬過程中起著關鍵作用。在禁食期間，剔除小鼠肝臟中編碼這個通路中的兩種最有活性的酶的基因Pip4k2a和Pip4k2b會導致脂滴和自噬囊泡堆積。當營養缺乏時，類似的變化也在缺乏PI5P4K直向同源物的線蟲中觀察到。

進一步的實驗揭示出是什麼導致這些自噬缺陷。缺乏Pip4k2a、Pip4k2b和腫瘤抑制蛋白p53的細胞在營養缺乏時顯示出自噬體不能夠成功地與溶酶體融合在一起的證據。除了關鍵的細胞代謝物（包括乙醯輔酶A）之外，這種損害降低谷胱甘肽和氨基酸等營養物的供應。Emerling說，「綜合起來，這些發現揭示出一種新的進化上保守的通路，該通路可增強多細胞生物在食物缺乏期間消化脂肪和在飢餓中生存下來的能力。」

讓腫瘤挨餓

2013年，在一項發表在Cell期刊上的研究（Cell, 7 November 2013, doi:10.1016/j.cell.2013.09.057）中，Emerling和Cantley已發現一部分乳腺癌細胞表達高水平的PI5P4Kα和PI5P4Kβ。他們也已證實這些酶是缺乏p53的乳腺癌細胞生長所必不可少的。此外，缺乏Pip4k2a和Pip4k2b會顯著降低腫瘤形成和增加缺乏p53的小鼠的無瘤生存期。但是在當時，仍不清楚的是PI5P4K如何促進缺乏p53的癌細胞生長。

這項新研究揭示了這個問題，表明這些酶增強癌細胞適應腫瘤微環境中經常發現的營養缺乏的能力。總的來說，這些研究提示著PI5P4K抑製劑可能通過干擾自噬來有效地治療p53發生突變的癌症。

然而，還需開展進一步的研究來分析PI5P4K的獨特作用和它們與p53在腫瘤代謝中的關係。 Emerling實驗室如今專註於確定PI5P4K酶在缺乏p53的癌症---特別是三陰性乳腺癌因缺乏有效的靶向治療而具有與較差的預後---中的作用。

Emerling說，「鑒於p53突變在人類癌症中的發生頻率比較高以及很難利用藥物直接靶向p53，我們的研究結果為開發成功地用於治療發生p53突變的癌症的PI5P4K抑製劑提供了重要信息。這些酶具有極高的藥物可靶向性，因此，利用新的化合物靶向它們可能是一種有效地治療癌症和其他的自噬相關疾病的方法的想法是激動人心的。」

原始出處：

Mark R. Lundquist, Marcus D. Goncalves, Ryan M. Loughran et al.Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases Regulate Cellular Lipid Metabolism By Facilitating Autophagy. Molecular Cell, 3 May 2018, 70(3):531–544, doi:10.1016/j.molcel.2018.03.037

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