丙泊酚和七氟醚對乳腺癌手術患者腫瘤細胞、自然殺傷細胞和細胞毒性T淋巴細胞功能的影響

腫瘤患者在圍手術期的免疫功能至關重要，已有相關研究闡述了麻醉通過對圍術期患者免疫功能的影響及其與腫瘤進展之間關係。許多研究表明，由於丙泊酚對腫瘤微環境中免疫細胞的功能抑制作用較輕微，因此對於腫瘤患者來說，丙泊酚可能優於吸入性麻醉藥。然而，2018年《BMC Cancer》雜誌上發表了一篇《The effect of propofol and sevoflurane on cancer cell, natural killer cell, and cytotoxic T lymphocyte function in patients undergoing breast cancer surgery: an vitro analysis》的研究，卻沒有顯示出麻醉藥物對機體免疫功能的抑制作用。該研究通過一項前瞻性隊列研究，探討丙泊酚及七氟醚麻醉對乳腺癌手術患者腫瘤細胞、自然殺傷細胞和細胞毒性T淋巴細胞功能的影響，現介紹如下。

方法

將接受乳腺癌手術的患者隨機分為丙泊酚組或七氟醚組。在全麻誘導後，分別在術後1小時和術後24小時採集患者的靜脈血，並從中分離NK細胞和細胞毒性T細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）。再將MCF-7人乳腺癌細胞系與兩組患者的免疫細胞共同培養，檢測圍手術期NK細胞、CTL細胞的細胞計數和凋亡以及共培養後乳腺癌細胞的細胞凋亡。此外，研究還評估了圍手術期腫瘤壞死因子-α，白細胞介素（IL）-6和IL-10的變化。

結果

從2016年1月到2016年10月共有47名患者納入了該研究。三名患者因下列原因被排除：一名患有非乳腺癌腫瘤病史，另兩名患者接受其他手術。因此，將44名患者納入分析（圖1）。兩組患者人口統計學變數的分布不存在差異（表1）、NK細胞計數，凋亡和細胞毒性在各組之間沒有差異（圖2.a -c）。 各組之間的CTL計數和凋亡沒有差異（圖3.a-b）。乳腺癌細胞與NK細胞，乳腺癌細胞和CTL細胞共培養後的乳腺癌細胞計數和細胞凋亡率無顯著性差異（圖4.a-d）。TNF-α，IL-6和IL -10等炎性細胞因子水平在兩組間無統計學差異（表2）。

圖1.共有44名患者參加了該研究

表1. 兩組患者人口統計學變數的分布相似，無明顯差異

圖2. 自然殺傷（NK）細胞計數，細胞凋亡和細胞毒性的變化。a. NK細胞計數的變化b.NK細胞凋亡的變化c.NK細胞的細胞毒性變化。NK細胞計數、凋亡和細胞毒性在兩組之間沒有差異

圖3. 細胞毒性T細胞計數和細胞凋亡的變化。a.細胞毒性T細胞計數的變化 b.細胞毒性T細胞凋亡的變化。兩組之間的CTL計數和凋亡沒有差異

圖4. 與NK細胞和CTL細胞分別共培養後，乳腺癌細胞計數和凋亡率的變化

表2. 在圍術期兩組間TNF-α、IL-6和IL -10等炎性細胞因子水平

討論

本研究通過研究不同麻醉藥物（丙泊酚和七氟醚）對乳腺癌患者圍手術期腫瘤細胞及NK細胞，細胞毒性T細胞的影響，並通過將乳腺腫瘤細胞，NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞聯合培養，綜合評估丙泊酚和七氟醚對體外乳腺癌手術期間腫瘤免疫活性的影響。研究結果顯示，在乳腺癌手術中採用丙泊酚或七氟醚麻醉對患者術後腫瘤細胞、NK細胞和CTL細胞的數量和凋亡均沒有影響。

既往一些臨床研究已經探討了麻醉藥物對腫瘤免疫的影響。如Buckley等的研究表明，丙泊酚與七氟醚相比，在抑制乳腺癌的轉移與複發中具有更為明顯的優勢，但此項研究中在七氟醚組中同樣應用丙泊酚，且並未考慮不同種類阿片類藥物的效能。本臨床研究中，在兩組患者中使用相同的手術方式。同時為了排除不同種類阿片藥物對研究結果的影響，採用同一類型阿片類藥物（即瑞芬太尼），且在術中採用標準的血葯濃度，為了達到相同的麻醉效能，在麻醉維持過程中採用達到等麻醉效能的丙泊酚與七氟醚，因此，本研究與之前的臨床研究相比，更為合理。

目前關於麻醉藥物對腫瘤惡性進程影響的研究結果還存在一定爭議，以往多項研究表明吸入麻醉藥比丙泊酚具有更強的抑制抗腫瘤免疫功能的作用，且與腫瘤進展呈相關性。然而，也有研究表明吸入性麻醉在腫瘤手術中具有積極的作用。Muller Edenorn等人的研究表明七氟醚預處理可以通過促進中性粒細胞釋放Metall-9蛋白酶抑制直腸癌細胞浸潤。Zhang等的研究表明在舌癌手術中七氟醚與異丙酚相比可降低NK細胞數量與活性。然而，在本研究中丙泊酚和七氟醚相比較，NK細胞計數沒有差異。為了明確結論，本研究還分別測定了NK細胞的細胞毒作用，結果發現兩組之間的NK細胞的細胞毒性作用也未顯示明顯的差異性。

本研究的不足之處在於樣本量較少，實驗數據僅來源於44例患者，即得出結論說明丙泊酚與七氟醚對腫瘤轉移無差異，進而否定先前研究缺少說服力。而且，本研究雖用流式細胞儀檢測免疫細胞活性及細胞計數細胞凋亡。但細胞凋亡計數並不十分明確。此外本研究也缺乏缺氧誘導因子HIF-1、HIF-2、胰島素樣生長因子和血管內皮生長因子等關鍵標記物。但本文為前瞻性實驗研究，一定程度上減少其他因素對數據分析的影響，為今後開展此方面多中心研究提供了一些線索。

「論腫道麻」點評

NK細胞和CTL細胞在抗腫瘤免疫和腫瘤相關炎症中具有關鍵作用。NK細胞可以裂解腫瘤細胞並抑制其轉移，是抗腫瘤免疫反應的關鍵組成部分。目前主流觀點認為吸入性麻醉藥物會抑制自然殺傷細胞和免疫T細胞的免疫活性，並且其抑制效應與劑量和時間呈依賴關係，吸入麻醉藥導致外周循環中的自然殺傷細胞數量減少，並通過上調HIF-1的方式抑制自然殺傷細胞的細胞毒性作用。

CTL細胞是細胞免疫的關鍵細胞，因為它們檢測和殺死腫瘤細胞。因此，高計數CTL細胞與腫瘤患者的良好預後呈現相關性。以往的研究表明，丙泊酚可通過激活CTL細胞抑制腫瘤細胞生長。另一方面，七氟醚通過抑制T淋巴細胞增殖和誘導T淋巴細胞凋亡促進腫瘤進展。然而，新近研究沒有顯示丙泊酚或七氟醚對細胞毒性T淋巴細胞具有增殖或凋亡的作用。此外，許多細胞因子亦參與機體免疫系統的調節，並且參與腫瘤進展。例如，炎性細胞因子IL-6和TNF-α，誘導腫瘤微環境進而誘發腫瘤進展。一些研究顯示七氟醚抑制IL-1β和TNF-α的分泌。然而，炎性細胞因子的水平因腫瘤類型和炎症的不同階段有關。

發表在《Journal of Canadian anesthesia》上的一篇綜述系統的總結了近年來麻醉藥物及麻醉方式對腫瘤進展及轉移的研究，表明關於吸入性麻醉藥物對腫瘤的轉移與複發仍存在諸多相互矛盾的證據，需要進一步的大樣本臨床研究來證實。綜上所述，當前證據尚不足以確定丙泊酚和吸入性麻醉藥等麻醉藥物對腫瘤患者免疫功能的確切作用，因為諸如手術刺激，疼痛和藥物等各種因素都可以在圍手術期影響腫瘤免疫系統。今後的工作中仍需要進行大樣本的前瞻性臨床研究，以確定麻醉藥物對腫瘤患者圍手術期免疫功能的影響，以優化麻醉方案，從而最大程度改善患者的預後及轉歸。

（編譯 張浩；審校 繆長虹）

原始文獻：

論腫道麻」系列回顧

12.圍術期管理與腫瘤相關認知功能損傷

44.確診結直腸癌後服用NSAIDs還來得及嗎？

45.線粒體代謝:腫瘤進展的陰與陽

51.生理和病理狀態下的血管內皮細胞代謝

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