刺激細胞再生、延緩衰老的新方法

布朗大學在《Cell Reports》發表文章，展示了一種刺激自噬（autophagy）的新策略。這種方法不僅增加了線蟲和果蠅的壽命，而且人類細胞實驗表明，這種策略潛在對阿爾茲海默症、ALS等其他衰老相關神經退行性疾病治療有用。

「一系列衰老相關疾病似乎都與自噬功能障礙相關，」布朗大學分子生物學、細胞生物學和生物化學助理教授Louis Lapierre說。「很多人都試圖了解控制這一過程的藥理學有效物質。通過這項研究，我們展示了一個新的刺激自噬的保守切入點。」

2016年諾貝爾生理學和醫學獎授予了發現「自噬」的科學家，近幾年自噬研究熱度持續升溫。科學家們發現自噬過程包括將錯誤摺疊蛋白質和細胞內陳舊的細胞器整合為「自噬體（autophagosomes）」囊泡，然後自噬體再與溶酶體融合分解這些廢棄的大分子，將其轉化為細胞可以重複利用的成分。

Lapierre和同事想知道是否可以通過操縱轉錄因子增加自噬的活性。為此，轉錄因子需要定位在細胞核內，Lapierre和同事們開始篩選定位於細胞核內的、能提高自噬轉錄因子（autophagy transcription factor，TFEB）的基因。

在線蟲體內，科學家們發現，減少一種被稱為XPO1的蛋白質表達，會導致線蟲版本的TFEB核內堆積，這種堆積現象顯示出與自噬標誌物（包括自噬體、自噬溶酶體和溶酶體生物生成）增加有關。被處理的線蟲壽命也表現出了15-45%幅度的明顯增加。

「阻止轉錄因子從細胞核中逃逸不僅影響自噬，而且能延長壽命，」Lapierre說。

接下來，研究團隊想看看是否能利用藥物模擬前面實驗的基因抑制影響，結果他們發現初始用途為治療癌症的出核選擇性抑製劑（selective inhibitors of nuclear export，SINE）有類似效果，如增加自噬標誌物和顯著延長線蟲壽命。

隨後，他們在果蠅（神經變性疾病的常用模式生物）身上測試SINE，結果表明SINE的延壽效果雖然小於線蟲，但的確可以看到顯著的壽命增長。「數據顯示，這些化合物能延緩果蠅的一些神經變性，」Lapierre說。

最後，研究人員用SINE處理人類HeLa細胞，觀察到TFEB在細胞核內濃度增加，自噬活性和溶酶體生物生成標記也相應增加。

「研究結果告訴我們，TFEB對自噬的調控作用從線蟲到人類是保守的，SINE也能刺激人類細胞自噬，」Lapierre說。「臨床試驗顯示，人體可以耐受SINE，所以在治療衰老相關疾病方面SINE極具潛力。」

Lapierre是布朗轉化科學研究所（Brown Institute for Translational Science）新成立的衰老生物學中心（Center on the Biology of Aging）的一名教員。該中心由生物學教授John Sedivy領導，主要負責研究衰老的生物學機制。中心的使命是擴大新興交叉學科「生物老年醫學（biogerontology）」的生物醫學研究和人才培養項目，孕育衰老和衰老相關疾病的科學發現。

原文標題

Nuclear Export Inhibition Enhances HLH-30/TFEB Activity, Autophagy, and Lifespan

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