北大學者發現調控腫瘤和衰老的新靶點

?細胞感應氨基酸的新調控蛋白KLHL22，可調控腫瘤發生與衰老，圖片來自asianscientist.com

撰文 | 何東明

責編 | 葉水送

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細胞作為生命體的基本結構功能單元，需要實時感知胞內的營養物質和能量狀態，從而協同合成代謝與分解代謝以維持細胞內穩態。

對營養物質水平的感應失常會造成癌症、糖尿病等重大疾病。同時它也是衰老的重要誘因之一。

mTORC1，是經典的營養物與能量代謝的重要信號通路。2017年，Michael Hall、Douglas Lowy和John Schiller三位學者因在這一領域的傑出貢獻，而被授予拉斯克基礎醫學研究獎。mTORC1參與調控許多重要的生命過程，如細胞生長發育、細胞自噬等。已有許多研究發現，其與腫瘤、細胞衰老也有密切聯繫。

?KLHL22有望成為抗乳腺癌和促長壽藥物靶點，圖片來自nature.com

5月17日，北京大學分子醫學研究所、北大-清華生命科學聯合中心劉穎課題組發現，在mTORC1這一重要信號通路上，通過重要營養物氨基酸的刺激，可激活Cul3-KLHL22 E3泛素連接酶，從而解除對mTORC1信號通路的抑制，並促進營養物的代謝與細胞的生長。相關研究發表在Nature雜誌上。

劉穎現為北京大學分子醫學研究所線粒體與代謝研究室主任、北大－清華生命科學聯合中心研究員、HHMI國際研究學者，主要從事線粒體應激以及細胞應激性代謝調控等方面的研究。

根據這項研究的主要作者介紹，「KLHL22介導的mTORC1活化，對乳腺癌發生和壽命有重要影響：KLHL22在乳腺癌病人的腫瘤樣品中均呈現高表達，當敲出KLHL22時，可抑制乳腺癌細胞在裸鼠中的成瘤；抑制KLHL22，還可促進線蟲長壽。因此，KLHL22有望成為抗乳腺癌和促進長壽的藥物靶點。」

研究者是如何發現KLHL22並對其感興趣？這項研究的第一作者陳傑表示，「起初，我們對mTORC1活性調控感興趣，想要探索在細胞內氨基酸充足時，GATOR1對mTORC1的抑制作用如何被解除。我們發現，在氨基酸刺激條件下，GATOR1關鍵亞基DEPDC5通過泛素化途徑降解。通過篩選，找到DEPDC5的E3泛素連接酶及其適配蛋白KLHL22，並證明KLHL22泛素化並降解DEPDC5，進而促進mTORC1的活化。」

mTORC1與腫瘤的發生存在密切關聯。在臨床上，乳腺癌病人的癌組織中KLHL22蛋白水平呈現高表達，研究者在常見的乳腺癌細胞繫上進行研究後發現，當敲除KLHL22後，氨基酸信號對mTORC1信號通路的活化過程被抑制了，使得乳腺癌細胞的生長減慢，並抑制了癌細胞特徵性的非瞄定性生長。通過裸鼠的成瘤實驗，研究者也發現，當敲除KLHL22後，可顯著抑制腫瘤的發生。

研究者還發現，在秀麗線蟲上，敲除KLHL22的同源基因mel-26可顯著延長線蟲的壽命。他們表示，「KLHL22有望成為抗乳腺癌和促長壽藥物的靶點」。

至於未來針對這個靶點，還要進行哪些研究工作？研究者表示，「接下來會通過體外篩選系統，找到阻斷KLHL22-DEPDC5相互作用的化學小分子，並通過在體實驗驗證其抗腫瘤和抗衰老方面的性能。」

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