北京大學再次發力，最年輕博導劉穎在腫瘤及衰老領域取得突破性進展

iNature：2018年5月16日，北京大學劉穎研究組在Nature在線發表題為「KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signalling to promote tumorigenesis and ageing」的研究論文，該論文揭示了KLHL22促進秀麗隱桿線蟲中的衰老和小鼠中的腫瘤生長，增加了該調節的生理學意義。 引人注目的是，來自乳腺癌患者的腫瘤樣本均具有升高的KLHL22蛋白水平，這與DEPDC5水平的降低相關。抑制DEPDC5上KLHL22活性的小分子可作為治療乳腺癌和年齡相關疾病的藥物開發。

mTORC1也稱為雷帕黴素複合物1的哺乳動物靶標或雷帕黴素複合物1的機械靶標，是一種蛋白質複合物，用作營養物/能量/氧化還原感測器並控制蛋白質合成。mTOR複合物1（mTORC1）由mTOR本身，mTOR（Raptor）的調節相關蛋白，哺乳動物致死SEC13蛋白8（MLST8）和最近鑒定的PRAS40和DEPTOR組成。該複合物體現了mTOR的經典功能，即作為營養物質/能量/氧化還原感測器和蛋白質合成控制器。這種複合物的活性受雷帕黴素，胰島素，生長因子，磷脂酸，某些氨基酸及其衍生物（如L-亮氨酸和β-羥基β-甲基丁酸），機械刺激和氧化應激的調節。

mTORC1的作用是激活蛋白質的翻譯。為了通過製造更多的蛋白質使細胞生長和增殖，細胞必須確保它們具有可用於蛋白質生產的資源。因此，為了蛋白質生產，因此mTORC1激活，細胞必須具有足夠的能量資源，營養物可利用性，氧丰度和適當的生長因子才能開始mRNA翻譯[4]。

雷帕黴素複合物1（mTORC1）的機械性靶標是細胞生長的主要調節劑，其響應多種環境線索，包括氨基酸【1,2】。 mTORC1的失調與代謝性疾病，癌症和衰老相關【2,3,4】。在響應氨基酸時，mTORC1被Rag GTPase募集到溶酶體中，這正是它的其激活地點【5,6】。由DEPDC5，NPRL3和NPRL2組成的GATOR1複合物顯示GAP活性以在氨基酸缺陷條件下失活Rag GTP酶【7】。然而，目前還不清楚GATOR1的抑制功能如何在氨基酸刺激時釋放。

在這裡，北京大學劉穎研究組發現響應於氨基酸，CUL3-KLHL22 E3泛素連接酶促進K48連接的多聚遍在蛋白化和DEPDC5（GATOR1的必需亞基）的降解。 KLHL22在哺乳動物和線蟲中介導mTORC1的活化和下游事件中發揮保守作用。 MEL-26（KLHL22的秀麗隱桿線蟲直系同源物）的消耗延長了線蟲壽命。此外，乳腺癌患者的腫瘤中KLHL22水平升高，而DEPDC5水平相應降低。 KLHL22在乳腺癌細胞中的消耗抑制裸鼠中的腫瘤生長。因此，針對KLHL22的藥物干預可能具有治療乳腺癌和年齡相關疾病的治療潛力。

另外，為了響應氨基酸，必須釋放GATOR1的抑制功能以激活mTORC1。 CUL3-KLHL22 E3泛素連接酶的鑒定為氨基酸誘導的GATOR1失活提供了新的機制。 KLHL22促進秀麗隱桿線蟲中的衰老和小鼠中的腫瘤生長，增加了該調節的生理學意義。 引人注目的是，來自乳腺癌患者的腫瘤樣本均具有升高的KLHL22蛋白水平，這與DEPDC5水平的降低相關。 抑制DEPDC5上KLHL22活性的小分子可作為治療乳腺癌和年齡相關疾病的藥物開發。

通訊劉穎介紹

北京大學分子醫學研究所、北大-清華生命科學聯合中心劉穎研究員榮獲了由霍華德·休斯醫學研究所、比爾和梅琳達·蓋茨基金會、惠康信託和卡洛斯提·古爾本金基金會聯合授予的國際研究學者（International Research Scholar）稱號。2017年33歲的北京大學分子醫學研究所研究員劉穎，是令人艷羨的女科學家：29歲成為北京大學博士生導師，2017年入選美國霍華德·休斯研究所國際研究學者；2002年，她報考南京大學生物系。在哈佛醫學院跟加里·魯弗肯教授做博士後時，她把線粒體作為以後的研究方向。

參考文章：

1. Dibble, C. C. & Manning, B. D. Signal integration by mTORC1 coordinates nutrient input with biosynthetic output. Nat. Cell Biol. 15, 555–564 (2013).

2. Laplante, M. & Sabatini, D. M. mTOR signaling in growth control and disease.Cell 149, 274–293 (2012).

3. Yuan, H. X., Xiong, Y. & Guan, K. L. Nutrient sensing, metabolism, and cell growth control. Mol. Cell 49, 379–387 (2013).

4. Zoncu, R., Efeyan, A. & Sabatini, D. M. mTOR: from growth signal integration tocancer, diabetes and ageing. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12, 21–35 (2011).

5. Kim, E., Goraksha-Hicks, P., Li, L., Neufeld, T. P. & Guan, K. L. Regulation of TORC1 by Rag GTPases in nutrient response. Nat. Cell Biol. 10, 935–945 (2008).

6. Sancak, Y. et al. The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1. Science 320, 1496–1501 (2008).

7. Bar-Peled, L. et al. A tumor suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid sufficiency to mTORC1. Science 340, 1100–1106 (2013).

內容為【iNature】公眾號原創，歡迎轉載

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