靶向MET作為晚期肝癌的二線治療：失敗

Tivantinib（ARQ 197）是一種選擇性的MET酪氨酸激酶抑製劑，前面介紹過它的2期臨床試驗的結果。在那項隨機對照的2期臨床試驗中，與安慰劑相比，儘管tivantinib並未顯著延長患者的生存期，但在MET高表達的患者中，tivantinib顯著延緩腫瘤進展，延長患者生存。正是基於這個潛力十足的2期研究開展了本文介紹的這項3期臨床試驗。

這項叫做METIV-HCC的研究是一項安慰劑對照、分子標誌物指導的3期隨機對照試驗，所募集的患者是接受過索拉非尼治療但腫瘤進展或不能耐受的晚期肝癌患者，且腫瘤組織中存在MET表達。研究一共募集了340例患者，按照2：1的比例隨機接受tivantinib治療（120 mg po bid）或安慰劑對照。

主要研究終點方面，tivantinib未能延長患者的生存期（8.4月 vs 9.1月，P=0.81），並且，在預設的所有亞組分析中，都未能顯示tivantinib的治療作用。

次要終點方面，兩組之間的無進展生存期（PFS）、腫瘤進展時間（TTP）和疾病控制率均沒有統計學差異。

眼睜睜地看著這個潛力十足的藥物未能從隨機對照的2期研究走向成功的3期研究。儘管這是一項分子標誌物指導的隨機對照研究，在肝癌領域還算是非常前衛的試驗設計，但卻未能善終，非常遺憾。結合2期和3期研究的結果，也算是給我上了很好的一課。

小樣本量、亞組分析的結果不一定能轉化為成功的3期試驗的結果，這需要複習一下NEJM雜誌上The changing face of clinical trials系列的文章，特別是The Primary Outcome Is Positive —Is That Good Enough? 一文。在2期研究中，在MET表達高低是預設的亞組分析，但也未能在3期研究中重複出來，那就更加不用提非預設的亞組分析的結果的可靠性了。另外，這是不是說明MET這個靶點不值得在肝癌的治療領域深挖了呢？Lancet Oncol雜誌同期配發的編輯評論寫得非常精彩，值得一讀，這裡就不再搬運他的觀點了。簡單來說，tivantinib的失敗，並不一定是靶向MET的失敗，可能只是治療劑量過低，達不到合適激酶抑製程度所致。

Full citation: Rimassa L, et al:Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study.Lancet Oncol19:682-693, 2018

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