2018 ASCO結直腸癌領域重磅研究-輕鬆提前看！
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局部進展期直腸癌圍手術期卡培他濱聯合或不聯合奧沙利鉑放化療及術後輔助化療：PETACC-6最終研究結果
譯者：張劍威
背景：PETACC-6研究(2014，ASCO)旨在探索局部進展期直腸癌，在術前卡培他濱為基礎的新輔助放化療及術後卡培他濱的輔助化療基礎上引入奧沙利鉑，是否可進一步提高DFS。
方法：自2008年11月至2011年9月，納入1090例直腸腺癌患者，腫瘤下緣距肛緣2, bid）同步的5周長程放化療，術後為6個療程卡培他濱單葯(1000mg/m2,bid, q3w)的輔助化療；試驗組引入奧沙利鉑，術前奧沙利鉑為50mg/m2每周，術後奧沙利鉑為130mg/m2, q3W方案，共6個療程。主要分析ITT人群和根據分層因素(T分期，N分期，腫瘤距肛緣的距離和局部分期方法)進行校正的人群。
結果：先前報道的中位隨訪31個月後兩組的DFS並無明顯差別（校正後HR=1.04, 95%CI,0.8-1.33,P=0.781）。現報道長期隨訪後的DFS和OS。中位隨訪68個月後，觀察到兩組發生DFS事件數分別為157 vs 156,死亡事件發生為97 vs 109。兩組均有58例患者因疾病進展死亡。兩組的DFS（校正HR = 1.02, 95% CI:0.82-1.28, P = 0.835）和OS（HR = 1.17, 95% CI:0.89-1.54, P = 0.252）均無明顯著差異。對照組與試驗組5年DFS分別為71.3%vs.70.5%; 5年OS為83.1%vs.80.1%。根據兩組基線特徵，DFS結果無顯著的異質性，除外非德國患者(N = 357)與德國患者(N = 737)亞組(p = 0.02)；在德國患者中，校正HR為1.27 (95% CI:0.96-1.68, p = 0.091),不支持應用奧沙利鉑；而在非德國患者中，校正HR0.65 (95%CI: 0.44 – 0.97, p = 0.033)，支持應用奧沙利鉑。
結論：長期的隨訪結果表明，在卡培他濱同步放化療中，引入奧沙利鉑並不能改善ITT人群的DFS和OS。進一步通過多因素分析對預後及療效預測因素的探討將在大會中報道，尤其是德國與非德國患者之間的差異也將在大會上闡述。
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ADORE研究長期隨訪結果：局部進展期直腸癌經新輔助放化療和手術後，FOLFOX輔助化療對比5FU單葯輔助化療
譯者：張劍威
背景：ADORE研究是一項隨機對照II期研究，旨在探討局部進展期直腸癌新輔助放化療後，術後病理分期為ypII-III期的患者，採用FOLFOX輔助化療對比5FU+亞葉酸鈣單葯輔助化療對3年DFS的影響（初步研究結果2014年已在Lancet oncology報道），在此進一步報告長期隨訪生存結果。
方法：這項隨機對照II期研究納入局部進展期直腸癌，術前接受5FU為基礎的新輔助放化療，接受根治性手術，術後病理分期為yp II-III期的患者。按1：1隨機分成兩組接受輔助化療：5FU單葯輔助治療4個月，對比FOLFOX輔助化療4個月。隨機過程由中心協調，按術後分期和參與中心進行分層隨機，主要研究終點是DFS。
結果：自2008年11月至2012年6月，總共納入321例患者，161例接受5FU單葯輔助化療，160例接受FOLFOX輔助化療。中位隨訪時間74.1個月（56.2-88.0），FOLFOX組對比5FU單葯組，ITT人群分析6年DFS率分別為68.2% vs. 56.8%，校正後HR為0.63(95% CI, 0.43–0.93,p= 0.018)。亞組分析顯示，術後ypIII期的患者（HR 0.59[0.38-0.92],p= 0.019），ypN1b的患者（HR 0.35[0.14-0.83],p= 0.017），ypN2的患者（HR 0.47[0.22-0.99],p= 0.048），組織學分級高的患者（HR 0.28 [0.08-0.97], p= 0.045），腫瘤退縮不明顯的患者（0.40[0.19-0.85], p= 0.016），不存在淋巴管侵犯（HR 0.55 [0.34-0.88], p= 0.013）或神經束侵犯的患者(HR 0.53 [0.33-0.86], p= 0.01)，男性患者()，年齡小於65歲的患者，對比5FU單葯更能從FOLFOX輔助化療中獲益。FOLFOX組和5FU組，6年OS分別為78.1%vs. 76.4%（HR 0.73[0.45-1.19],p= 0.21），OS亞組分析顯示，ypN2(HR 0.42[0.18-0.96],p= 0.04)的患者和新輔助後腫瘤退縮不明顯的患者(HR 0.42 [0.19-0.97], p= 0.043)，從FOLFOX輔助化療獲益更明顯。
結論：直腸癌新輔助放化療後術後分期為ypII-III期的患者，術後FOLFOX輔助化療對比5FU單葯輔助明顯改善了DFS。亞組分析進一步提供了真正從輔助化療獲益的優選人群信息。
3502
新輔助mFOLFOX6聯合或不聯合放療治療局部進展期直腸癌：中國多中心隨機對照研究FOWARC研究最終結果
譯者：張劍威
背景：FOWARC研究是探討在局部進展期直腸癌中，mFOLFOX6聯合或不聯合放療對比5FU聯合放療的療效。初步的研究結果，術後病理緩解情況已報道（Deng et al.,JCO 201），在此，進一步報道主要研究終點3年DFS的結果。
方法：自2011年1月至2015年2月，納入局部進展期直腸癌，距肛緣
結果：納入495例患者按1：1：1隨機分組，可隨訪且遵從治療方案共418例患者，，FU-RT組130例，FOLFOX-RT組142例，FOLFOX組146例。三組局部複發率分別為10.0％，8.5％和8.9％。中位隨訪時間45.2個月，FU-RT組35例患者發生了DFS相關事件，對比FOLFOX-RT組，37例患者發生了DFS相關事件(HR 1.031, 95%CI，0.657 to1.620)，FOLFOX組41例(HR 0.960, 95% CI，0.615 to 1.497)。3年DFS，FU-RT組為76.4±3.8％，FOLFOX-RT組為77.8±3.5％，FOLFOX組為75.7±3.6％（精確分層對數秩檢驗P = 0.961）。3年的OS，FU-RT組為93.7±2.2％，FOLFOX-RT組為92.0±2.3％，FOLFOX組為92.2±2.3％（通過精確分層對數秩檢驗P = 0.961）。
結論：mFOLFOX6聯合或不聯合放療並未能改善局部進展期直腸癌3年DFS，然而，單純FOLFOX新輔助化療與標準5FU聯合放療似乎有相似的局部複發率和3年DFS及3年OS。（Clinical trial information: NCT01211210）
3505
一線FOLFOX聯合panitumumab（Pan）後5FU/LV聯合Pan或Pan單葯維持治療用於RAS野生型的轉移性結直腸癌：VALENTINO研究
譯者:胡華斌
背景：在轉移性結直腸癌（mCRC）一線治療的註冊臨床研究中，雙藥方案聯合抗EGFR治療往往持續使用到出現疾病進展。目前仍然缺乏證據證明，使用抗EGFR為基礎的誘導治療後降低治療強度在疾病控制方面並不會顯著劣於持續的高強度治療，同時有望減少毒副反應以及提高生活質量。MACRO-2研究顯示對於KRAS野生型患者，西妥昔單抗單葯維持治療在9個月的PFS率方面並不劣於mFOLFOX聯合西妥昔單抗治療。
方法：本研究納入RAS野生型不可切除的mCRC患者，根據既往是否接受輔助化療以及轉移灶器官數量(1 vs ≥2)分層，患者接受8個周期FOLFOX+Pan誘導治療後隨機分為Pan單葯維持治療組（B組）和5FU/LV + Pan治療組(A組)，直至出現疾病進展或死亡或者不可耐受的毒副反應。主要研究終點是B組的PFS不劣於A組。預計總樣本量為224例，每組112例。預期A組的10個月的PFS率為50%，B組與A組最大差異不超過15%，90%的檢驗效能，15%的脫落率以及顯著性水平為0.1。如果HR的90% CI的上限
結果：2015年7月至2017年10月，229例患者入組隨機（A組117例，B組112例）。兩組基線情況如下：男性，68%/66%；中位年齡，64/64；ECOG評分為，71%/72%；既往接受輔助化療，14%/18%；單器官轉移，54%/58%；BRAF突變，3%/4%；右半結腸，15%/20%。HR的90% CI上限為1.946。13.8個月的中位隨訪時間，A組的10個月PFS為62.8%，B組為52.8%，中位PFS為13.0和10.2個月(HR = 1.55,95% CI: 1.09-2.20; p = 0.011)。兩組ORR分別為66.6% and 67%。在維持治療階段，≥的不良事件包括腹瀉（3.7%/1.4%），黏膜炎（6.2%/1.4%），手足綜合征（2.5%/1.4%），中性粒細胞減少（2.5%/0%），皮疹（22.2%/13.7%）。所有1-2不良事件發生率為75.3%和64.4%。
結論：在RAS野生型的mCRC中，FOLFOX + Pan方案誘導化療後，採用Pan單葯維持治療在PFS方面劣於5FU/LV + Pan維持。
3506
血漿HER2拷貝數預測轉移性結直腸癌接受抗HER2治療療效
譯者:李珊珊
背景：在轉移性結直腸癌中，HER2 (ERBB2)拷貝數擴增(CNA)率大約為2-13%. II期HERACLES研究顯示曲妥珠單抗聯合拉帕替尼(T+L)治療HER2陽性轉移性結直腸癌，其緩解率達30%，這提示HER2可作為這一類人群的治療靶點。當腫瘤組織無法活檢或組織量不足時，血漿遊離循環腫瘤DNA (ctDNA)二代測序法(NGS)確定ERBB2CNA的情況可作為一種選擇。在此，我們探索了ctDNA二代測序法測定血漿CNA (pCNA)的敏感性並提出預測HER2靶向治療療效的臨界值。
方法：從HERACLES研究里26例HER2 FISH陽性患者中留取了治療前和進展後的血漿標本（N=48），用Guardant360進行測定。我們把ERRB2的pCNA與接受T+L治療的患者的無進展生存(PFS)和最佳客觀緩解(BOA)進行相關聯。為了建立預測療效的pCNA絕對值的閾值，我們用Guardant360測定了轉移性結直腸癌連續性隊列的819例患者，並分析了ERBB2拷貝數與全部CNA譜和克隆驅動基因共同出現的情況。
結果：46/47例樣本可測出ctDNA並提示ERBB2擴增(2.55-122copies; PPA = 96%, 95% CI 85-99%)。設定閾值為≥3拷貝的循環ERBB2可以確認出94%的FISH陽性患者，同時可以在更大的臨床隊列里排除86%的KRAS,NRAS,BRAF共同驅動突變。HERACLES研究里患者如小於此閾值，PFS更短(中位4.6個月vs. 1.1個月，p=0.10)。如大於此閾值，血漿ERBB2CNA與BOA明顯相關(r = 0.5)但與PFS相關性較弱(r = 0.37)。
結論：運用ctDNA平台可以在96%的樣本里測出ERBB2擴增，同時可以準確預測HER2靶向治療的療效。基於HERACLES研究和更大的臨床隊列，我們認為血漿ERBB2閾值設定為3拷貝可以用於選擇從HER2治療中獲益的患者。
3507
通過血漿遊離循環腫瘤DNA(ctDNA)測定結直腸癌中的可用基因融合
譯者：李珊珊
背景：基因融合的出現影響著很多患者的臨床治療，如NSCLC, GIST和CML。同樣，在進展期結直腸癌(CRC)患者中測定出可用的基因融合可能為它的有效治療提供額外的選擇。在此，我們通過一個全面的ctDNA二代測序詳細探索了CRC患者中基因融合的發生頻率及其臨床病理學特徵。
方法：初治的進展期CRC患者通過血漿ctDNA二代測序法(Guardant360?)進行分子譜分析。測定包括FGFR2, FGFR3,RET, ALK, NTRK1,ROS1等基因的融合。通過Fisher』s精確試驗分析基因融合和臨床病理學特徵的相關性。同時根據融合基因狀態，通過非配對t檢驗分析基因組改變的相對頻率（點突變，插入缺失，剪接變體）。
結果：在4290例接受測定的患者中，41例患者檢測出45個獨特的融合基因(0.96%, 95% CI0.70-1.3%)：RET (N = 16,0.37%), FGFR3 (N = 13,0.30%), ALK (N = 10, 0.23%), NTRK1 (N = 3,0.07%), ROS1 (N = 2, 0.05%),FGFR2 (N = 1, 0.02%)。含多個融合基因的患者中（N=4），RET融合佔了3例，均為亞克隆。融合基因在中位變異頻率為0.31%時測出(IQR,0.11-1.5%)。FGFR融合基因伴隨RAS基因突變(OR 3.5, P = 0.03).所有NTRK1融合基因均為KRAS/NRAS/BRAF野生型。基因組改變在有融合基因的患者中比沒有融合基因的患者更常見(中位10.2 vs. 5.1,P
結論：這是第一個在結直腸癌患者中證實基於血漿檢測一系列可用融合基因是可行的大型研究。融合基因與結直腸癌患者更高的突變頻率相關，同時具有微衛星不穩定的特性。因為這些融合基因在其他實體腫瘤中是有靶向藥物可用的，我們的數據為運用ctDNA檢測融合基因指導轉移性結直腸癌靶向治療臨床試驗提供了依據。
3508
FIRE-3 (AIO KRK-0306)研究FOLFIR聯合西妥昔單抗對比FOLFIRI聯合貝伐單抗的完成方案分析和最終總生存時間更新
譯者:翟曉慧
背景：FIRE-3是對比FOLFIRI方案聯合西妥昔單抗或貝伐單抗在592例KRAS2號外顯子野生型的轉移性結直腸癌患者中作為一線治療的研究。深入分析400例腫瘤RAS野生型的轉移性結直腸癌患者。
方法：對所有病人進行按方案分析，這些病人都至少接受了3個療程的化療，並且至少有1次CT複查對比基線CT，評估總的有效率（ORR）作為首要研究終點。ORR和早期腫瘤縮小（ETS）用Fisher′s精確檢驗方法進行分析。總生存時間（OS）用Kaplan-Meie估算和log-rank檢驗方法進行分析。利用逆Kaplan-Meier方法計算隨訪時間。利用Cox比例風險法來計算Hazard ratios (HR)。
結果：截止到2017年7月24日，對總共400個腫瘤RAS野生型的轉移性結直腸癌患者進行了評估分析。中位隨訪時間是70.8個月，85.3%的患者OS達到了隨訪時間長度。在400位患者中有351個（87.8%）患者按原方案預先指定的分析。最終的有效數據在下表中列出。
結論：按FIRE-3原方案分析RAS野生型的患者，FOLFIRI聯合西妥昔單抗對比FOLFIRI聯合貝伐單抗ORR顯著增高。優勢表現在顯著提高OS，在FOLFIRI聯合西妥昔單抗組，85%的患者總生存時間達到了隨訪時間長度。
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mFOLFOXIRI + panitumumab對比FOLFOXIRI一線治療RAS野生型轉移性結直腸癌：隨機II期VOLFI臨床試驗(AIO- KRK0109)
譯者:胡華斌
背景：三葯化療聯合抗EGFR在既往單臂II期研究中顯示出了較高的有效率和相應的安全性問題。本研究旨在評估mFOLFOXIRI聯合panitumumab對比FOLFOXIRI用於ECOG評分為0-1分的不可切除的mCRC患者的有效性和安全性。
方法：本研究為前瞻性多中心II期研究。患者2:1隨機入組至A組（mFOLFOXIRI (Ox85 mg/m2, Iri 150 mg/m2, 5-FU 3000mg/m2 cont. 48h, LV 200 mg/m2) + Panitumumab6 mg/KG）或A組（FOLFOXIRI (Ox85 mg/m2, Iri 165 mg/m2, 5-FU 3200mg/m2 cont. 48h, LV 200 mg/m2）。隊列1：不可切除的mCRC；隊列2：轉移灶潛在可切除的mCRC。主要研究終點為ORR。次要研究終點包括二次切除率（僅適用於隊列2），DCR，PFS，OS，毒性以及生活質量(QLQ-C30)。
結果：一共96例患者隨機入組（A組：63；B組：33）。ORR率分別為85.7%和54.4%(p = 0.0013,OR 5.000; 95%-CI 1.870-13.370)。DCR率為96.8%和78.8%(p = 0.0071, OR 8.212)。左右半結腸ORR率在A組分別為90.6%和60.0%(p = 0.0288, OR 6.400)，在B組分別為60.0%和50%(p = n.s.)。隊列2中的二次切除率在兩組中分別為60%(n = 12)和36.4% (n = 4)。治療相關3級以上的不良反應分別為32.8%和12.1%(p = 0.0297)。然而兩組患者在健康狀態，功能評分以及癥狀評分方面均無顯著差異。
結論：mFOLFOXIRI聯合Panitumumab相比單純FOLFOXIRI方案在RAS野生型的mCRC患者中具有更高的有效率，即使在右半結腸以及BRAF突變的患者中也具有較高的有效性。雖然治療相關毒性有所增加，但是兩組在生活質量方面相似。
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REVERCE:對既往使用氟尿嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者先後不同順序使用瑞格菲尼和西妥昔單抗治療的隨機二期研究-生物標誌物分析
譯者:謝曉煜
背景：REVERCE研究已證實瑞格菲尼後使用西妥昔單抗±伊立替康治療（R-C arm）對比西妥昔單抗±伊立替康後使用瑞格菲尼治療（C-R arm）的預處理轉移性結直腸癌患者具有更長的生存時間（中位OS：17.4 vs. 11.6個月，HR 0.61；Shitara K, et al. GI Symposium 2018）。生物標誌物分析評估了多種候選生物標誌物與臨床結果的關聯。
方法：對氟尿嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康治療失敗的KRAS 2號外顯子野生型的轉移性結直腸癌患者進行隨機分組。主要研究終點是OS。次要研究終點包括初始治療（PFS1）的無進展生存期（PFS）、二次治療（PFS2）的無進展生存期、安全性及生活質量。包括ctDNA或與EGF或VEGF通路相關的多個血清蛋白的致癌基因改變序列生物標誌物分析，是一個探索性的終點。
結果：在隨機的101例患者中，有98例取得血漿和血清標本。生物標誌物隊列（n = 98, HR 0.61）和RAS/RAF全部野生型隊列(n= 86, HR 0.60)中的OS、HR在基線上都與整個隊列一致。根據血清蛋白生物標誌物，R-C arm在所有亞組中持續顯示出更長的OS（中值作為截斷值）。研究觀察到PlGF或VEGFR-3水平與PFS1之間有顯著的相互作用，更高的PlGF和VEGFR-3水平上有利於瑞格菲尼（R）對西妥昔單抗（C）的作用。在基線為RAS/RAF野生型隊列中，使用瑞格菲尼和西妥昔單抗治療後觀察到的新發RAS、BRAF、EGFR S492R突變和HER2、MET擴增的患者例數分別為1、、、2、2和11、1、2、4、4（存在重疊）。
結論：這項試驗顯示了對於已治療過的轉移性結直腸癌患者，瑞格菲尼後使用西妥昔單抗對比西妥昔單抗後使用瑞格菲尼具有更長的OS，無論生物標誌物亞組如何。西妥昔單抗治療後觀察到的新發致癌性突變比瑞格菲尼更加頻繁。
3511
抗EGFR抗性克隆在疾病進展後呈指數衰減：對抗EGFR再激活的影響
譯者：謝曉煜
背景：用EGFR抑製劑（EGFRi）治療的結直腸癌（CRC）通過遺傳多樣性和克隆進化的重複過程出現進展。停用EGFRi後，KRAS / NRAS（RAS）和EGFR耐葯突變相對於其他克隆不再具有生長優勢。然而，從EGFRi的上一個周期到突變（MT）/野生型（WT）等位基因比率下降的作用時間在轉移性結直腸癌中尚未得到很好的界定。
方法：我們分析了MD安德森癌症中心的一個回顧性隊列，這些轉移性結直腸癌患者均為RAS/BRAF/EGFR野生型，既往曾接受EGFRi治療並收集了血漿樣本在一個優化的低等位基因頻率(Guardant360)平台上對ctDNA進行測序。相對MT等位基因頻率（rMAF）被定義為（MTAF）/ MT存在於該測定中的最大AF）並且接近將目標MT脫落到循環中的腫瘤細胞的百分比。
結果：研究確定了135例患者。RAS和EGFR的rMAF與距離上次治療以來的時間之間存在反比關係，但軀幹APC和TP53失活突變沒有變化。我們的分析表明，RAS/EGFR rMAF的下降最好通過指數衰減模型來描述（RAS為0.93，EGFR為0.94）。在使用EGFRi進展時，中位RASrMAF和EGFR rMAF分別為10.5％和10.6％，這些克隆呈指數衰減，半衰期分別為3.4mo和6.9mo。我們的模型預測，在疾病進展時，只有30％的腫瘤細胞攜帶RAS / EGFR / BRAF / MAP2K1突變。這表明剩下70%腫瘤細胞是由未被檢測到的自發耐葯或旁分泌作用機制驅動的。
結論：我們發現，RAS和EGFR MT等位基因在EGFRi作用的最後一段時間內呈指數衰減。這些結果提供了一種對EGFR抑制期後EGFR抑製劑再激活療效的分子解釋。這些克隆的半衰期可能有助於指導重新治療的時間，並可由ctDNA監測。此外，這些結果表明，一些亞克隆腫瘤人群可能正在通過旁分泌機制產生耐藥性。這些數據將在外部數據集上進行驗證。
3514
KEYNOTE-164:Pembrolizumab在進展期MSI-H結直腸癌患者中的應用
譯者:翟曉慧
背景：Pembrolizumab已經被批准應用於既往治療過的MSI-H的成人和兒童腫瘤患者，不論腫瘤的類型和部位，Pembrolizumab在MSI-H的腫瘤患者中都適用。這個批准部分基於KEYNOTE-164(NCT02460198)研究2期A組的數據，MSI-H的結直腸癌患者既往經歷過2線以上的化療，應用過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療。KEYNOTE-164研究B組的數據中，我們評估了Pembrolizumab在接受過至少1線化療的MSI-H轉移性結直腸癌患者中的作用。
方法：KEYNOTE-164研究B組患者入組標準是：轉移性結直腸癌，IHC或PCR方法證實MSI-H，至少接受過1線的治療（氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康或者抗VEGF/EGFR抗體）。入組患者接受pembrolizumab 200 mg Q3W持續2年的治療，直到患者出現嚴重毒副作用或自動出組。依據RECISTv1.1標準每9周進行一次評估。首要研究終點是ORR。次要研究終點包括DOR、PFS、OS和安全性。
結果：入組63名患者，中位年齡59歲（23-83歲），男性患者佔52%。患者既往接受過中位2線的治療，94%的患者接受過1線以上的治療並且疾病進展。隨訪到2017年9月12日，中位隨訪時間是12.6個月（0.1-15.4）。ORR為32%(95%CI, 21-45)，其中2個病人達到CR，18個病人達到PR。中位持續緩解時間（DOR）是沒有達到的。75%的患者對藥物有反應，其中95%的持續緩解時間DOR≥6 mo。中位PFS是4.1個月(95% CI, 2.1-NR)，12個月的PFS率為41%。中位OS沒有達到，12個月的OS為76%。40個患者（64%）出現了治療相關不良反應，包括疲乏（18%），甲狀腺功能減退(16%)，甲狀腺功能亢進(11%)。7個患者(11%)出現3-4度治療相關不良反應，包括貧血、血小板減少、腹瀉、腸梗阻、關節炎、昏厥、肺炎、血管炎。上述不良反應每種都有1個病人發生。沒有發生治療相關的死亡。20個病人（32%）發生了免疫介導的不良反應，其中有兩個病人發生了3-4度的免疫介導不良反應，結腸炎和肺炎。
結論：在治療MSI-H的經過1線及以上治療進展後的結直腸癌患者時，Pembrolizumab能夠提供安全的持續性的抗腫瘤活性。
3515
腫瘤浸潤CD8+淋巴細胞作為結直腸癌的預後因素：來自QUASAR2和VICTOR研究的匯總分析
譯者:吳澤華
背景：抗腫瘤T細胞的密度結直腸癌的預後，且可能預測免疫治療療效。然而既往研究存在標本量一般，非研究人群的異質性，未能調整如錯配修復缺陷、POLE突變以及染色體不穩定等混雜因素的影響。
方法：我們匯總了QUASAR2和VICTOR研究總共1804名結直腸癌病人，進行了一個前瞻性回顧分析標誌物研究。我們量化了腫瘤浸潤CD8+和CD3+細胞的密度，並利用單因素和多因素COX比例風險回歸方法分析了細胞密度與臨床結局的相關關係。
結果:CD8+細胞密度與CD3+細胞浸潤明顯相關（Spearman rho=0.65; p =2.2x10-16），與II期(p=1.5x10-4),右半腫瘤(p=4.1x10-6),錯配修缺陷/POLE突變(p=4.9x10-12),無染色體不穩定(p=1.2x10-3)以及BRAR突變(p=3.2x10-3)。在QUASAR2試驗中，對比CD3+,CD8 +密度更強烈地預測CRC複發，而且與兩種標誌物組合的預測能力類似。
兩個研究的匯總分析中，CD8+密度升高-與腫瘤複發及死亡風險降低有關。CD8+細胞密度在第10和第90百分位的3年無複發概率的未較正估計值為76.3％（95％CI = 73.4-79.4）和83.8％（95％CI = 81.4-86.3）。多因素分析中，CD8+是結直腸癌複發提高兩倍風險的HR=0.92, 95%CI=0.87–0.97,p=3.2 x10-3）和總生存（HR=0.93;95% CI=0.87–0.99,p=0.02）的預測因子，而錯配修復缺陷/POLE突變或染色體不穩定，經CD8+細胞浸潤較正後對複發和總生存的影響均無統計學意義。
結論：CD8+細胞密度的量化有望改進超過當前臨床病理學和分子因素對結直癌的預後分析。
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循環腫瘤DNA（ctDNA）系列分析作為III期結腸癌輔助化療療效的實時指標和預後因素
譯者：吳澤華
背景：III結腸癌輔助化療通過殺滅影像上不可見的微小殘留病灶阻止腫瘤複發。然而很多病人並不存在微小殘留病灶，同時並非所有存在微小殘留病灶的病人均能從標準治療中獲益。本研究中我們將明確以下三個問題：1、手術後ctDNA陽性是否預測輔助治療期間複發；2、ctDNA是否可用於確定輔助化療的有效性；3、輔助化療結束後ctDNA陽性是否對於以後的複發有預測性。
方法：系列收集行輔助化療的III期結腸癌患者在輔助化療期間以及治療結束時的血漿樣品。通過對結直腸癌中常見突變15個基因的大規模平行測序來鑒定個體腫瘤中的體細胞突變，設計定量血漿樣品中ctDNA的個體化Safe-SeqS檢測方法。ctDNA結果對臨床醫生不可見。
結果：2014年11月到2017年5月總共入組95名病人，中位年齡64歲。所有病人均接受輔助化療，19名病人（20%）發生疾病複發，中位複發時間21.1個月。我們觀察到術後ctDNA陽性19名病人（20%）無複發生存時間較短（HR, 3.52; p = 0.004）。輔助化療2月後17名病人中有10名ctDNA由陽性轉為陰性（59%），輔助化療結束時18名病人中有9名ctDNA由陽性轉為陰性（50%）。輔助化療結束後ctDNA不可測量病人無複發生存時間較長（HR 5.11; p = 0.02）。相反，71名病人中有6名病人在治療過程中ctDNA由陰性轉為陽性（8%），且與較差的無進展生存相關（HR 5.30; p = 0.006）。而輔助治療結束後89名病人中有15名ctDNA陽性（17%），無複發生存時間較短（HR, 7.14; p
結論：ctDNA可反應III期結腸癌患者影像學上不可見的殘餘轉移腫瘤細胞的存在。ctDNA的系列分析可以區分能否從輔助化療獲益的病人亞群，因此是實體瘤中輔助治療療效的實時標記物。如何最好地使用ctDNA分析在III期結腸癌輔助化療的實施以及調整中進行個性化和風險調整指導仍需要進一步研究。
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