Nature一天連發兩文！腸道菌群不僅攸關神經退行性疾病，還可能導致白血病！

乾貨 | 靠譜 | 實用

導 讀

我們在出生時就會從母體上「捎帶」一些腸道菌群，出生後，周圍環境的細菌也會成為腸道菌群的一部分。每個人的腸道中都有500-1000個不同種類的腸道菌群，總數大約有10萬億。近年來，腸道菌群的相關研究如火如荼，人們驚奇地發現，這些存在於腸道的微生物與睡眠、免疫、肥胖、心血管疾病甚至癌症等生理病理過程息息相關。5月16日，著名國際期刊《Nature》連發兩文，指出腸道菌群不僅可以影響神經退行性疾病，在某些特定情況下還可能導致白血病！

1. 腸道菌群在神經系統搞的事——與大腦「深入交流」

小膠質細胞(microglia)是神經膠質細胞的一種，相當於腦和脊髓中的巨噬細胞，是中樞神經系統(CNS)中的第一道也是最主要的一道免疫防線。無數臨床上和神經病理學研究表明激活的小膠質細胞在如帕金森病，多發性硬化和阿爾茲海默症等的神經退行性疾病的發病機理中起到十分重要的作用。在《Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites》一文中，美國哈佛醫學院等機構的研究人員指出神經退行性疾病可能受腸道內共生微生物與大腦細胞作用的影響。他們確定了介導小膠質細胞和星形膠質細胞交流的關鍵分子，明確了腸道微生物代謝物影響小膠質細胞和星形膠質細胞的致病活性和抑制CNS炎症的途徑。

研究人員對部分多發性硬化症（MS）小鼠餵食了一種不含色氨酸的食物，結果顯示這些小鼠的小膠質細胞產生了VEGF-B，而VEGF-B激活了星形膠質細胞，導致小鼠表現出了更多的MS癥狀。當食物中添加色氨酸後，小膠質細胞則釋放了TGFα，抑制了星形膠質細胞的活性並改善了動物的健康。這就表明由共生菌群產生的色氨酸微生物代謝物可控制小膠質細胞的活化和TGFα和VEGF-B的產生。

色氨酸微生物代謝物對TGFα和VEGF-B的影響

接著研究人員對MS小鼠模型產生的TGFα和VEGF-B進行研究。TGFα和VEGF-B由小膠質細胞分泌，他們發現TGFα可與星形膠質細胞中的ErbB1受體發生作用，從而限制其致病活性和MS的發展。相反，VEGF-B則能觸發星形膠質細胞中的FLT-1信號傳導，導致MS惡化。同時VEGF-B和TGFα也參與人小膠質細胞對星形細胞的作用。此外，他們發現CD14+細胞中TGFα和VEGF-B的表達也與多發性硬化病變的發展相關。

另一方面，過往的研究表明，色氨酸微生物代謝物可與芳基烴受體（AHR）相互作用，而小膠質細胞中也存在AHR，因此AHR或許是動物腸道微生物釋放的代謝產物作用於小膠質細胞的關鍵受體。研究人員通過小鼠AHR缺失的對照實驗確認小膠質細胞可通過AHR接受腸道微生物傳遞的信號，而且AHR可調節TGFα和VEGF-B的產生，進而影響炎症水平。

就此，腸道菌群對神經退行性疾病的調節機制已趨明了。最終研究人員還在實驗室培養的人類小膠質細胞、星形細胞以及MS組織樣本中證明了色氨酸代謝物、AHR、TGFα和VEGF-B的作用，從而指出腸道微生物和與之信號對接的細胞或可成為疾病治療的靶點。

AHR調節小膠質細胞TGFα和VEGF-B

2. 腸道菌群與白血病——「幫凶」當得不亦樂乎

白血病是一類造血幹細胞惡性克隆性疾病。近期有研究發現TET2基因突變在DNA去甲基化修飾、表觀遺傳調控及骨髓造血中扮演著重要角色，這一突變會給造血幹細胞帶來額外的生存優勢，且容易惡化，與部分白血病的發病有關。但是，芝加哥大學醫學院的研究人員卻在研究TET2突變影響白血病發病機制時發現只有50%-75%的TET2突變小鼠出現白血病癥狀，說明TET2突變僅僅是白血病的誘因之一，而不是唯一的因素，並發現腸道菌群在白血病的發病中扮演了某種關鍵角色。

研究人員通過定量分析，在TET2突變小鼠的外周血液、腸系膜淋巴結以及脾臟中找到了細菌16S rRNA的存在，而進一步的細菌培養證實了這些細菌包括乳酸桿菌（Lactobacillus）等腸道菌群。進一步的驗證實驗中，研究人員對實驗小鼠使用了抗生素和IL-6抑製劑，成功逆轉了小鼠在白血病發作前的骨髓增生，另一方面，無菌環境下出生的小鼠即使存在TET2突變，也沒有發生骨髓增生。這就明確地證明了腸道菌群在白血病發病過程中具有舉足輕重的作用，也就是說，腸道菌群可以成為TET2突變的幫凶，導致白血病發病。因此，腸道菌群水平和IL-6水平或許可以成為白血病治療的契機，成為所有白血病患者的福音。

腸道菌群對TET2突變白血病的影響

隨著研究的深入，腸道菌群相關研究快速成為熱門頭條，吸引了生物醫學界的大量目光。腸道菌群在長期的進化過程中，通過個體的適應和自然選擇，實現了菌群中不同種類之間，菌群與宿主之間，菌群、宿主與環境之間的動態平衡，形成了一個互相依存，相互制約的系統。這個系統可影響體重和消化能力、抵禦感染和自體免疫疾病的患病風險，還能控制人體對癌症治療藥物的反應。相信隨著腸道菌群系統進一步深入研究，會有更多驚喜等著我們。

參考文獻：

1.Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites

2.Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host

END

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！