一項新研究表明，細菌信號對白血病前兆狀態的發展至關重要

芝加哥大學醫學院的研究人員進行的一項新研究表明，細菌信號對白血病前兆狀態的發展至關重要，白血病可通過破壞腸道屏障或引入細菌感染來誘導。

超過60％的60歲以上人群在造血幹細胞中發生TET2（tet甲基胞嘧啶雙加氧酶2）突變，從而產生其他血細胞。這些被稱為體細胞突變，因為它們不是遺傳的，而是隨著年齡偶然發生。這些突變在細胞分裂過程中傳遞給突變細胞的後代，並使這些患者處於血癌的風險中。

TET2突變使造血幹細胞比其他造血幹細胞具有競爭優勢，因此它們開始增殖並構成更大比例的成為白血細胞的細胞。這是一種稱為克隆性不確定性造血潛能的條件，或CHIP。然而，導致從CHIP發展成為白血病前體狀態（稱為白血病前期的骨髓增生）的觸發因素尚不清楚。

這項於2018年5月16日在Nature上發表的新研究表明，從CHIP發展到白血病前期的骨髓增殖，取決於通常存在於腸道內傳播到外周器官的細菌的細菌信號。作者研究了Tet2缺陷小鼠，這些小鼠表現出隨年齡增長的白血病。然而，為什麼只有這些小鼠的一個子集發展白血病尚未被了解。

該研究表明TET2表達的缺失導致腸屏障缺陷，使腸內的細菌擴散到血液和外周器官中。細菌的傳播導致血液中炎性分子的釋放，繼而促進缺乏TET2表達的造血幹細胞的增殖。這為白血病原前骨髓增生奠定了基礎。

「在患者發生癌症之前的幾年，背景中發生了變化，他們在到達臨界點之前仍然保持健康狀態，」UChicago醫學系教授兼研究副主席，醫學博士，醫學博士Bana Jabri和該研究的高級作者。「我們有技術來識別這些患者，現在通過本文我們知道細菌信號是驅動疾病的關鍵。」

與流浪細菌的聯繫

醫師已經開發了遺傳篩查工具來鑒定CHIP患者並對其進行監測，但尚不清楚為什麼一些人繼續發展白血病前的骨髓增生，而其他人則不然。這項新研究表明，錯位的腸道細菌發揮作用。

通常常見的細菌菌株，如乳酸桿菌，在腸道中愉快地存在並且不能通過腸屏障。由美國芝加哥博士後研究人員Marlies Meisel博士和Reinhard Hinterleitner博士領導的研究小組發現，患有白血病前骨髓增生徵象的小鼠也有腸道細菌移位或者不應該存在的地方，如血液和脾。這些小鼠還具有升高水平的免疫細胞響應易位細菌產生的稱為白細胞介素-6（IL-6）的炎症蛋白。

腸屏障的分解可能由嚴重的胃腸道感染引起。然而，在這種情況下，沒有病原體導致這種感染。相反，研究人員認為TET2突變還會引起腸屏障功能障礙，從而使腸道細菌易位。

如果細胞積累更多的體細胞突變，這些因素的組合為潛在的白血病設定了階段。然而，研究人員表明，可能有辦法進行干預。IL-6信號的抗生素和阻斷逆轉了出現癥狀的小鼠中的前白血病骨髓增殖的狀態。另外，具有TET2突變的無菌小鼠沒有出現癥狀，進一步強調了細菌需要存在以驅動白血病發展的需求。

遺傳篩查可以在癌症發生前10到15年檢測到TET2突變和造血幹細胞變化的早期徵兆。這意味著阻斷細菌信號的治療可以逆轉白血病前期的骨髓增生並限制癌症發生的風險。

賈布里說，下一步是在人類進行研究，看看CHIP患者和白血病前骨髓增生患者是否也有細菌移位的跡象。然後，臨床試驗可以測試針對細菌反應的異常IL-6信號的治療是否可以逆轉其過程。

Jabri和血液學專家Lucy Godley醫學博士，UChicago醫學教授和該論文的另一位合作者，正在繼續研究細菌信號與人類白血病前的骨髓增生之間的這些聯繫。加上日益精確的遺傳篩查技術，這可能會導致預防白血病的新手段。

他們說：「會有一套全新的方法來跟蹤這些患者，看看是否有細菌易位跡象。」 「一旦我們看到血液中的異常，我們現在可以想到干預並扭轉它。」

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