Cell：揭示導致食肉病的細菌劫持神經元避免免疫摧毀機制

導致普通的鏈球菌性喉炎的病原菌獲得不好的名聲主要是因為它導致的令人痛苦的扁桃體腫大和曠課，但這種狡猾的病原菌有一個鮮為人知的更加陰暗的一面。

這種被稱為化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）的細菌也是導致嚴重的食肉病（flesh-eating disease）的主要原因。食肉病也被稱作壞死性筋膜炎（necrotizing fasciitis），在美國每年多達1200人患上這種疾病，全世界有200000人患上這種疾病。雖然比較罕見，但是這種感染深入皮膚下層，並進入結締組織和肌肉中，難以迅速診斷和治療，而且能夠迅速致命。那麼，是什麼促使這種細菌阻止人體的免疫防禦並造成如此巨大的組織損傷？

在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院的研究人員以小鼠為研究對象，對化膿性鏈球菌使用的策略提供了有趣的見解，並指出了幾種遏制它的新方法。他們指出為了確保存活下來，這種細菌劫持神經元並利用在損傷或感染期間神經系統與免疫系統之間發生的正常通信。相關研究結果於2018年5月10日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection」。論文通信作者為哈佛醫學院微生物學與免疫學助理教授Isaac Chiu博士。

圖片來自Erica Alana Alexandre for Chiu Lab, Harvard Medical School。

這項研究還提出了兩種不同的涉及神經調節的方法來避免疾病並治療小鼠中的這些感染。 如果也在大型動物和人類中成功地得到證實，那麼這些方法可用於阻止這種細菌的危險性遷移，防止廣泛感染並阻止疾病進展。

當身體受傷時，神經系統開始起作用。神經元發送兩個單獨的信號。其中的一個信號進入大腦，告訴它哪裡出現差錯，從而觸發疼痛感。另一個信號進入免疫系統，告訴它遠離。這個「遠離」信號起著重要的保護作用。在組織損傷或外傷的情況下，過度活躍的免疫系統當調動一群抵抗疾病的細胞時會對健康組織造成嚴重的附帶損傷。為了阻止這種免疫混亂，神經元能夠發送化學信號告訴免疫系統制止它的攻擊性細胞。

這些研究人員發現導致食肉病的這種細菌正是利用這兩個系統之間交談的一個正常部分來避免免疫破壞。

在當前的這項研究中，這些研究人員的首要任務是構建人類疾病的高保真度動物模型。為此，Chiu及其同事們給小鼠注射了來自遭受侵襲性鏈球菌感染的患者（包括壞死性筋膜炎患者）的細菌菌株。

最初的一組實驗鑒定出細菌毒素鏈球菌溶血素S（streptolysin S）---已知當被鏈球菌分泌時，它能夠殺死紅細胞---是引發疼痛和隨之而來的神經元內部的免疫沉默級聯反應的關鍵催化劑。事實上，遭受經過遺傳修飾後缺乏這種毒素的鏈球菌感染的小鼠沒有表現出因感染出現疼痛的跡象，也沒有發展成侵襲性疾病。當遭受經過重新基因改造產生這種毒素的鏈球菌再次感染時，這些小鼠患上全面的疾病。當這些研究人員給小鼠注射一種中和抗體來滅活鏈球菌溶血素S時，這些小鼠表現出較少的指示疼痛的癥狀，這表明這種毒素確實是疼痛的關鍵觸發物。

進一步的實驗表明一旦與神經元接觸，鏈球菌溶血素S促使它們向大腦發出疼痛信號，提醒它哪裡發生差錯，與此同時誘導它們釋放一種神經化學物質，即神經遞質CGRP（calcitonin gene-related peptide, 降鈣素基因相關肽）來抑制免疫系統。實驗表明CGRP以兩種方式積極干擾身體的免疫防禦。首先，它阻礙了身體將稱為嗜中性粒細胞的抗疾病免疫細胞召喚到感染部位的能力。其次，它阻止任何成功地進入感染中心的嗜中性粒細胞釋放產生類似漂白劑的殺菌物質的酶。

Chiu說：「實際上，這種神經信號讓正常情形下召喚身體中的抵抗感染的免疫細胞來阻止感染的警報系統不發出警報。」

Chiu說，對於清潔的未受感染的傷口，這恰恰是阻止由過度活躍的免疫系統引起的破壞組織的炎症所需的正確反應。然而，在這種情況下，它允許鏈球菌不受阻礙地進行組織破壞性的遷移。

這些研究人員說，在感染部位缺乏誘導炎症的嗜中性粒細胞可能解釋了為什麼在壞死性筋膜炎的早期階段，患者往往經歷強烈的疼痛，但沒有發生當吞噬細菌的嗜中性粒細胞湧向傷口時產生的嚴重腫脹、發紅和整體炎症。

為了證實神經元是實際的作用靶標，這些研究人員使用化學方法和基因方法沉默了一部分小鼠的疼痛纖維。當遭受這種致病細感染時，這些小鼠比具有完整神經元的小鼠更好地控制它們的感染。

接下來，這些研究人員將一種神經阻斷物質---肉毒桿菌神經毒素A（botulinum neurotoxin A）---注射到一組小鼠體內。

在進行這種神經阻斷物質注射一周後，這些小鼠被這種致病菌感染。與未接受這種神經阻斷物質注射的小鼠相比，這些經過這種預處理的小鼠僅產生極小的傷口，從未進展為全面的疾病。在另一項實驗中，這些研究人員不是在感染之前而是在感染之後立即進行肉毒桿菌注射。再次，這種神經阻斷注射控制感染的擴散，僅導致小的局部病變。第三組小鼠在感染兩天後（它們已產生傷口）接受神經阻斷注射。這種注射本質上阻止了感染，避免了肌肉和軟組織遭受進一步損傷。

在最後一組實驗中，這些研究人員利用一種可注射的或可吞服的CGRP阻斷分子治療小鼠來阻斷CGRP的免疫抑制活性。這種治療使得免疫細胞不理會神經元發出的「遠離」信號，從而成功地阻止遭受這種致病菌感染的小鼠發生壞死性筋膜炎擴散。

肉毒桿菌注射已被美國食品藥品管理局（FDA）批准用於各種化妝品和治療用途，包括治療偏頭痛。CGRP阻斷劑正在申請FDA批准用於偏頭痛治療。

這些研究結果表明注射型神經阻斷物質和抗體或其他的針對CGRP的藥物有望治療壞死性筋膜炎。

Chiu說，「我們的研究結果提供了一個突出的例子，說明神經系統和免疫系統是如何緊密交織在一起的，以及在遭受感染時，它們之間的相互作用是如何複雜化的。我們的研究還強調了調節一個系統來影響另一個系統作為一種抵抗感染方法的治療潛力。」

參考資料：Felipe A. Pinho-Ribeiro, Buket Baddal, Rianne Haarsma et al. Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection. Cell, Published online:10 May 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.04.006

Cell：細胞治療領域觀察者

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