十二指腸胃腸間質瘤外科治療多中心臨床分析

十二指腸胃腸間質瘤外科治療

多中心臨床分析

馮興宇1，胡偉賢1，張 鵬2，邱海波3，周永建4，賴 斌5，陳 韜6，鄭國良7，熊文俊8，王 巍9，劉秀峰10，尹 源11，萬相斌12，張子通13，趙 曦13，李 智12，張 波11，王 偉8，趙 岩7，李國新6，李紅浪5，黃昌明4，周志偉3，陶凱雄2，李 勇1

中國實用外科雜誌,2018,38(5):535-540

摘要

目的 通過回顧性分析國內多中心十二指腸胃腸間質瘤（GIST）臨床數據，了解十二指腸GIST臨床病理學特徵及外科治療現狀。方法 回顧性分析1998年9月至2016年1月國內13家醫療中心接受根治性切除的十二指腸GIST病人的臨床病理學資料，主要包括十二指腸GIST的臨床病理學特徵、術前術後治療、不同手術方式治療效果。結果 共納入十二指腸GIST病人279例。男性149例（53.4%），女性130例（46.6%）。發病部位以十二指腸D2段最常見，共129例（46.2%），腫瘤大小為4.0（2.5~6.0）cm。根據改良NIH分級標準，極低危病人46例（16.5%），低危病人90例（32.2%），中、高危病人113例（40.5%），此外有30例（10.8%）病人接受了術前伊馬替尼治療，未進行術後危險度分級。行局限性切除術的病人共232例（83.2%），行胰十二指腸切除術者共47例（16.8%）；術後總體併發症發生率為20.1%（56/279）。行傳統開放手術者144例（51.6%），行腹腔鏡手術者135例（48.4%）。行局限性切除術病人在手術時間、出血量、術後併發症以及術後住院時間均優於行胰十二指腸切除病人。與行局限性切除術病人相比，行胰十二指腸切除術病人腫瘤直徑較大（Z=-3.229，P＝0.001），且中、高危病人比例較高。279例病人中，253例病人成功獲得隨訪，隨訪率90.7%。隨訪時間33.2（1～180）個月。所有病人5年總存活率為85.0%。兩組病人的5年存活率差異無統計學意義（86.3% vs. 84.6%，P＝0.548）。結論 十二指腸GIST主要位於十二指腸D2段，手術方式以局限性切除術為主，局限性切除術在短期療效方面優於胰十二指腸切除術，長期療效兩者相當。

基金項目：廣東省自然科學基金項目（No.2016A030310328，No.2016A030313762）

作者單位： 1廣東省人民醫院普外科 廣東省醫學科學院，廣東廣州510080；2華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，湖北武漢430022；3中山大學附屬腫瘤醫院胃外科，廣東廣州510060；4福建醫科大學附屬協和醫院胃外科，福建福州350001；5南昌大學附屬第二醫院胃腸外科，江西南昌330006；6南方醫科大學附屬南方醫院普外科，廣東廣州510515；7中國醫科大學腫瘤醫院 遼寧省腫瘤醫院胃外科，遼寧瀋陽110042；8廣東省中醫院胃腸外科，廣東廣州510120；9佛山市第一人民醫院腫瘤內科，廣東佛山528000；10解放軍第八一醫院全軍腫瘤中心腫瘤內科，江蘇南京210002；11四川大學華西醫院，四川成都610041；12河南省腫瘤醫院，河南鄭州450008；13東莞市厚街醫院胃腸外科，廣東東莞523960

通信作者：李勇，E-mail：yuan821007@126.com

註：馮興宇、胡偉賢對本文有同等貢獻，均為第一作者

發生於十二指腸的胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）佔小腸GIST的12％～18％， 佔全部GIST的1％～4％［1-2］。目前，對於局限性GIST的首選治療手段仍然是手術治療［1-2］。但因為十二指腸GIST的解剖位置特殊，緊鄰胰頭、膽道等解剖結構，導致十二指腸GIST的外科手術治療缺乏固定的手術方式，外科醫生須根據具體的解剖部位和腫瘤大小等因素考慮手術方式［3-4］。除解剖部位特殊外，十二指腸GIST的其他臨床病理學特徵是否存在特殊性尚不明確。既往國內外已有部分學者對該部位的GIST進行了報道，但因為該部位GIST發病率偏低，故缺乏大樣本量的文獻報道［5-8］。本研究通過收集分析國內13家醫療中心的十二指腸GIST數據，對目前我國十二指腸GIST外科治療、臨床病理學特徵及靶向藥物治療作一分析。

1

資料與方法

1.1 研究對象 採用統一的數據表格收集1998年9月至2016年1月在國內13家醫療中心就診符合納入標準的279例十二指腸GIST病人的臨床病理學資料。其中男性149例，女性130例；年齡55（13～89）歲。參與研究中心包括：廣東省人民醫院普外科、華中科技大學同濟醫學院協和醫院、中山大學附屬腫瘤醫院胃外科、福建醫科大學附屬協和醫院胃外科、南昌大學附屬第二醫院胃腸外科、南方醫科大學附屬南方醫院普外科、中國醫科大學腫瘤醫院 （遼寧省腫瘤醫院）胃外科、廣東省中醫院胃腸外科、佛山市第一人民醫院腫瘤內科、解放軍第八一醫院全軍腫瘤中心腫瘤內科、四川大學華西醫院、河南省腫瘤醫院、東莞市厚街醫院胃腸外科等。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）病理學檢查確診為十二指腸GIST。（2）行根治性外科手術切除。（3）基本信息、病理學信息、手術信息以及隨訪信息相對完整，未見明顯信息缺失。

1.2.2 排除標準 （1）僅行內科保守處理的病人。（2）行姑息性切除的病人。（3）既往惡性腫瘤病史。（4）伴發同時性第二原發惡性腫瘤或術前術中發現存在遠處轉移的病人。（5）其他部位來源的GIST。

1.3 觀察指標

1.3.1 病人基本臨床病理學資料 包括年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位、核分裂像計數、免疫組化情況、以及危險度分級。

1.3.2 手術相關信息 包括手術範圍（局限性切除、胰十二指腸切除）、手術方式（開放手術、腹腔鏡手術）、是否術前治療、聯合臟器切除情況、術後併發症發生情況、術後輔助治療情況。

1.3.3 基因檢測情況 包括KIT基因外顯子9、11、13和17以及PDGFRA基因外顯子12和18等常規檢測位點情況

1.3.4 術後生存情況及隨訪 術後2年內每3個月複查1次，術後3～5年每6個月複查1次，5年以上者每年1次。檢查內容包括電子胃十二指腸鏡、X線胸片、B超或腹盆腔CT檢查，檢查項目由主診醫生決定。隨訪起始時間定義為出院時間，隨訪終點為病人死亡。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0軟體進行統計學分析，計量資料用中位數（四分位數）描述，組間比較採用Wilcoxon秩和檢驗；分類資料用頻數（%）表示，無序分類變數的組間比較採用χ2檢驗或Fisher確切概率法，有序分類變數的組間比較採用Wilcoxon秩和檢驗。總存活率和無複發存活率的計算採用Kaplan-Meier法，組間比較採用Log-rank檢驗。P

2

結果

2.1 臨床病理學特徵信息 全組共279例病人，男性149例（53.4%），女性130例（46.6%），發病部位以十二指腸D2段最常見，共129例（46.2%），腫瘤大小為4.0（2.5~6.0）cm；核分裂像計數≤5/50HPF的病人共計213例（76.3%）；術後病理學檢查發現出現腫瘤性壞死的病人共55例（19.7%）；根據改良NIH分級標準［9］，極低危病人46例（16.5%），低危病人90例（32.2%），中、高危病人113例（40.5%），此外有30例（10.8%）病人因接受了術前伊馬替尼治療，故未進行術後危險度分級。免疫組化檢測CD34、CD117及DOG-1陽性率分別為77.8%，97.8%和94.6%。詳見表1。

2.2 外科治療相關信息 279例病人中，有30例病人接受了術前伊馬替尼治療，用藥劑量均為400 mg/d，中位用藥時間2.0（1.5～11.0）個月。全組病人行局限性切除術的病人共232例（83.2%），行胰十二指腸切除術者共47例（16.8%）；行傳統開放手術者144例（51.6%），行腹腔鏡手術者135例（48.4%）。279例病人中僅有2例（0.7%）病人出現了術中瘤體破裂。術後總體併發症發生率為20.1%（56/279）。詳見表2。

對比分析行局限性切除術和胰十二指腸切除術病人的手術相關信息，發現行局限性切除手術的病人在手術時間、出血量、術後併發症發生率以及術後住院時間均優於行胰十二指腸切除術病人。而採用胰十二指腸切除術的病人腫瘤多位於D2段，共44例（93.6%）；且腫瘤直徑大於行局限性切除術病人（Z=-3.229，P＝0.001）。與行局限性切除術病人相比，行胰十二指腸切除術病人中、高危病人比例較高，接受術前治療的病人比例略高，但差異無統計學意義（χ2=1.455，P＝0.228）。

253例病人成功獲得隨訪，隨訪率90.7%（253/279），失訪率9.3%（26/279）。隨訪時間33.2（1～180）個月。全組的5年總存活率為85.0%。行胰十二指腸切除術和局限性切除術兩組病人的5年總存活率差異無統計學意義（86.3% vs. 84.6%， P＝0.548）。詳見表3，圖1。

2.3 基因檢測及術後輔助治療情況 共123例病人接受了基因突變檢測，檢測率為44.1%。其中最常見的突變位點是KIT基因外顯子11,共77例（62.6%），其次為KIT基因外顯子9，共23例（18.7%），此外其他的突變位點包括KIT基因外顯子13有7例（5.7%）、外顯子17有2例（1.6%）以及PDGFRA基因外顯子12突變有3例（2.4%）、外顯子18突變有5例（4.1%）。此外，還有6例（4.9%）病人在KIT及PDGFRA基因均未發現突變。

全組中需要接受術後輔助治療的病人包括術後危險度評級為中、高危的病人共計113例，以及接受術前伊馬替尼治療的30例病人，共計143例。在該部分病人中共有95例接受了術後輔助治療（伊馬替尼400 mg/d），占需要用藥病人的66.4%（95/143）。

3

討論

本研究回顧性分析全國13家醫療中心共279例十二指腸GIST病人的臨床病理學資料，是目前國內關於十二指腸GIST最大宗的多中心數據報道，基本可以反映我國目前十二指腸GIST的外科治療現狀。通過研究發現全組病人男女比例為1.15∶1，中位年齡為55歲，與既往文獻報道基本一致［5］。GIST診斷常用免疫組化指標CD34、CD117和DOG-1在本研究的十二指腸GIST中陽性率分別為77.8%、97.8%和94.6%。腫瘤最高發部位位於十二指腸D2段，佔46.2%。浙江大學醫學院附屬第一醫院曾報道單中心數據十二指腸GIST最高發部位也是D2段，佔35.4%，此外國外多篇報道也顯示十二指腸GIST最高發部位為D2段［5，10］。

目前臨床上治療十二指腸的常用手術方式大致可以分為兩大類，局限性切除術和胰十二指腸切除術［6，11］。來自歐美的一項多中心回顧性研究對比了分析了來自歐美4家醫療中心共84例十二指腸GIST病人資料中行局限性切除術和胰十二指腸切除術治療十二指腸GIST的遠期療效，結果發現手術方式對十二指腸GIST的遠期療效無影響［3］。此外我國浙江大學醫學院附屬第一醫院的研究也顯示胰十二指腸切除術增加了手術時間和術後恢復時間，但在遠期療效方面與局限性切除術差異無統計學意義［5］。既往的研究結果均顯示局限性切除術無論在手術創傷、手術併發症及術後恢復方面均較胰十二指腸切除術存在明顯優勢，而兩種術式在長期的腫瘤學療效方面差異無統計學意

義［3，5，11-13］。本研究結果同樣顯示局限性切除術在出血量、手術時間、術後併發症及術後恢復方面明顯優於胰十二指腸切除術，兩種術式在長期腫瘤學療效方面差異無統計學意義。同樣本研究還發現接受胰十二指腸切除術的十二指腸GIST病人腫瘤多位於十二指腸D2段，且瘤體較大，而且危險度分級中、高危病人更多。這一研究結果也得到了一項Meta分析的印證，該項研究對比了162例接受局限性切除術和98例接受胰十二指腸切除的十二指腸GIST病人，發現行胰十二指腸切除術組病人腫瘤更大（直徑≥5 cm；76% vs. 37%；OR=5.5），腫瘤更多位於D2段（81%vs.29%，OR=10），高危組病人更多（60% vs. 32%，OR=3.2）［14］。因為GIST的生物學行為完全不同於腺癌，極少出現黏膜下浸潤和淋巴結轉移，因此，手術只需要完整切除原發病灶即可［1，8］。採用胰十二指腸切除術這種擴大範圍的切除手術目的也僅僅是為了能夠根治性切除原發病灶。然而十二指腸的解剖特殊性決定了部分病人為能達到這一目的，無可避免地須要施行胰十二指腸切除術。雖然目前靶向藥物在GIST術前治療中的應用取得了良好的療效，使部分原本無法切除或需要接受聯合臟器切除的病人通過藥物治療後腫瘤縮小，提高了手術切除率，降低了手術創傷［15-16］。但筆者認為十二指腸GIST中的部分病人即使接受了術前治療，腫瘤得以縮小，但由於解剖位置的獨特性決定其仍然需要接受創傷較大的胰十二指腸切除術，尤其是位於D2段［16］的腫瘤，因為十二指腸乳頭位於此段，因此往往胰十二指腸切除術在所難免。在本組研究中接受胰十二指腸切除術的病人有93.6%腫瘤位於D2段，但受限於回顧性研究，無法分析出具備何種條件的病人在接受術前伊馬替尼治療後能夠避免創傷較大的胰十二指腸切除術。但筆者推測這部分病人的腫瘤應當位於D1、D3和D4段，此外腫瘤基底距離十二指腸乳頭的距離，以及腫瘤大小都應起著決定性的作用。

眾所周知，目前伊馬替尼在GIST的術前治療中已取得良好效果［15-16］。本研究中接受術前治療的病人僅30例病人，佔全組10.8%。鑒於十二指腸的特殊解剖位置，筆者認為腫瘤直徑＞5 cm的病人為潛在需接受術前治療的目標人群，該部分人群在本研究中共98例。實際接受術前治療病人占該部分人群的30.6%（30/98）。筆者認為該比例仍然偏低，隨著術前治療理念的不斷推行，相信該比例會逐步增加。

隨著腹腔鏡技術的不斷發展，目前腹腔鏡手術已經成為GIST外科治療的重要手段之一，已有學者通過研究證實腹腔鏡技術在胃GIST的治療具有更好的短期療效，以及與傳統開放手術相當的腫瘤學療效［17-18］。筆者團隊基於全國多中心數據的分析發現在胃GIST的治療中，腹腔鏡手術的比例已經超過了傳統的開放手術［19］。雖然目前指南對於GIST治療的推薦僅限於胃GIST，而且對部位也做出了相應的限定［20］。但部分腹腔鏡技術開展較早的中心，已將該技術應用於除胃之外的其他部位GIST的治療。雖然十二指腸的解剖位置比較複雜，但由於GIST的生物學行為特點，為腹腔鏡技術提供了理論的依據。目前已有部分學者成功將腹腔鏡技術應用於十二指腸GIST的治療［21-22］；甚至有部分學者採用腹腔鏡胰十二指腸切除術治療壺腹部腫瘤獲得了比開放手術更佳的短期療效，以及不劣於開放手術的長期腫瘤學療效［23-24］。在本研究中共有48.4%的病人接受了腹腔鏡手術治療，該比例已接近於傳統開放手術。筆者認為對於腹腔鏡技術應用於十二指腸GIST的治療仍然須持慎重態度，畢竟該部位的手術操作難度遠大於胃GIST，尤其是涉及消化道重建，難度更是大大增加。本研究全組病人高達20.1%的術後併發症發生率已充分說明十二指腸手術的難度及圍手術期風險。因此筆者建議對於開展腹腔鏡技術治療十二指腸GIST須在具備非常良好的腹腔鏡技術基礎的單位開展，且術中如果存在操作困難，應當及時中轉行開放手術。

多項前瞻性臨床研究已經證實，接受根治性手術的部分GIST病人術後需要行輔助治療，降低術後複發的風險［25-27］。本研究中接受術後輔助治療的病人共95例，占目標人群（中高危病人）的66.4%（95/143），高於胃GIST病人接受輔助治療的比例53.2%［19］。但該比例仍具有較大上升空間，筆者相信隨著輔助治療人群比例升高［28-29］，我國GIST治療的療效能夠得到進一步提高。

基因檢測是GIST診斷和治療選擇的重要依據［30-33］。本研究中全組病人基因突變檢測率為44.1%，雖然遠遠高於胃來源GIST的檢測率（筆者團隊報道數據），但檢測率仍偏低。其中最常見的突變位點是KIT基因外顯子11突變77例（62.6%），其次為KIT基因外顯子9突變23例（18.7%），此外其他的突變位點包括KIT基因外顯子13有7例（5.7%）、外顯子17有2例（1.6%）以及PDGFRA基因外顯子12突變有3例（2.4%）、外顯子18突變有5例（4.1%）。此外，還有6例（4.9%）病人在KIT及PDGFRA基因均未發現突變。突變分布情況與國外報道類似，以KIT基因外顯子11和外顯子9突變居多［34］。導致我國基因檢測率低的一個主要原因是檢測費用相對較高。根據突變頻率不同，選擇性的優先檢測突變概率高的位點對於部分經濟條件相對較差的病人可能是一個比較好的選擇。

雖然該研究為回顧性研究，部分信息缺失導致報道尚不夠全面。但筆者希望通過該數據的報道能為十二指腸GIST的研究提供部分數據的參考。也希望隨著數據工作的完善，在不久的將來能夠提供更加詳盡的報道。

（參考文獻略）

（2018-02-06收稿 2018-03-16修回）

版權聲明

本文為《中國實用外科雜誌》原創文章。其他媒體、網站、公眾號等如需轉載本文，請聯繫本刊編輯部獲得授權，並在文題下醒目位置註明「原文刊發於《中國實用外科雜誌》，卷（期）：起止頁碼」。謝謝合作！

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