《Nature》子刊：siRNA介導的基因沉默可降低藥物的肝毒性

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導 讀

一直以來，很多癌症患者一直飽受化療的痛苦，其中大多由於脫髮、骨髓抑制等毒副作用，而眾所周知，大多化療葯都是以肝臟為代謝途徑，因此很多化療藥物都具有肝毒性，進而影響了患者的化療效果。近來，針對這一現象，《Nature》子刊有了相關的報道。

siRNA介導的基因沉默是細胞內監控寄生的遺傳物質、沉默無用的信息模板和調節自然的時空轉換的一種分子機制。這一古老而又迷人的系統現已被公認為是堅定基因功能、調控基因表達和改變基因表型的簡單而有效的方法。

研究發現，一種名為REVERSIR的模塊化、序列特定方法，可以增強任何長效藥物的治療效果，而GalNAc-siRNA（短干擾RNA）結合物可使RNAi（RNA干擾）的藥理機製得到控制。

GalNAc（三價N-乙醯半乳糖胺） - siRNA結合物平台導致了RNAi1-4的治療潛力顯著的改善，使在肝臟中有效的mRNA敲減效力持續維持幾個月。基於這個延長的持續時間，RNAi療法便可受益於某種技術，這種技術能夠減弱靶mRNA的逆轉技術並提供更好的藥理學控制，其理想的屬性是用於實體治療。

REVERSIR的設計

REVERSIR活動是序列特異性的，因為即使是單個錯配也是有害於siRNA活性的逆轉。特定序列的管理或不同長度的亂序REVERSIR沒有影響總肝中的引導鏈的量或與免疫沉澱有關的Ago2。另外，REVERSIR僅在領頭鏈存在時，才能被Ago2的免疫沉澱回收，從而為REVERSIR提供Ago2免疫沉澱參與RISC序列互補的引導鏈的直接證據。

《Nature》報告了一個有效的，可概括的REVERSIR設計模板（具有5個LNA的9聚體），使siRNA活性逆轉具有單一低劑量的SC管理。該研究為臨床提供全面的見解來獲取寡核苷酸的治療法，如抗miR。GalNAc-siRNA的一個子集顯示大鼠肝毒性在超生理的劑量，許多這些肝毒性的發現通過GalNAc-siRNAs用REVERSIR技術處理減毒。

這表明引導鏈驅動的是RNAi介導的雜交基於目標的脫靶效應，而不是化學修飾或競爭RISC載入內源性小RNAs，這似乎是大鼠肝毒性的一個重要驅動因素。 REVERSIR技術可以證明，該治療有益於提供更好的控制GalNAc-siRNA的作用持續時間，特別是在急性適應症中，也為基因沉默技術的應用提供了更好的發展前景。

siRNA介導基因沉默的機制

參考文獻:

I.Z., A.C., M.M., Reversal of siRNA –mediated gene silencing in vivo

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