NAD＋的區域化生物合成可實現轉錄的代謝調控

大家好，本周我分享的文章是發表在Science上的Metabolic regulation of transcription through compartmentalized NAD+ biosynthesis。文章通訊作者是來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的W. Lee Kraus教授，該課題組主要研究信號傳導和基因調節等方向。

細胞外信號分子和營養物質會影響細胞內代謝產物和基因表達，從而控制細胞命運。最近發現表明細胞核內代謝產物的變化對其有著重要作用。NAD+作為一種重要的小分子輔酶，在氧化還原調控上有著重要作用。除此之外，NAD+還可以作為基因調控有關酶的底物，例如poly(ADP-ribose) polymerases（PARPs）、sirtuins，被不可逆的分解和消耗。然而，與之對應的NAD+合成酶NMNAT卻存在三種亞型，且定位於不同的細胞區域。因此作者猜測不同區域的NAD+的生物合成可能與細胞代謝和基因調節有關。

作者選用3T3-L1細胞系，研究脂肪分化過程中NAD+的影響。NMNAT-1是位於細胞核的NAD+的合成酶，作者將其敲低後，發現PARP-1的活性顯著降低，且促進早期脂肪分化過程。PARP-1的敲低也會出現類似的結果。基於啟動子和轉錄因子的數據分析，作者發現轉錄因子C/EBPβ在其中起到關鍵作用。之前該課題組已經報道，PARP-1可以對C/EBPβ進行聚APD核糖基化修飾（PYRylation），從而抑制該轉錄因子的DNA結合能力。PARP-1活性的降低可以激活C/EBPβ的轉錄調控能力，從而實現分化有關基因的表達。

作者使用NAD+感測器，發現在脂肪分化前期，細胞核內 NAD+濃度下降，細胞質中反而上升。前者與之前結論——PARP-1活性降低相符，後者可能反映細胞中NAD+的調節過程。作者發現分化前期，細胞質NAD+合成酶NMNAT-2含量快速上升，且敲低NMNAT-2會抑制分化前期NAD+的濃度的降低。向分化細胞中增加NAD+合成前體NMN，作者發現分化前期核內NAD+的降低受到抑制，且分化過程受阻。因此作者猜測NMNAT-2對前體NMN的競爭是導致細胞核中NAD+濃度降低的主要原因。

除此之外，作者還發現環境中葡萄糖的濃度會影響該NAD+調控途徑，並且該調控在一些癌細胞的生長過程中也起到重要作用。

DOI: 10.1126/science.aan5780

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