FDA批准首個GPCR抗體藥物！20年來首個預防偏頭痛新葯，銷售峰值預測125億美元

《Nature Reviews Drug Discovery》去年7月發表的一篇文章顯示，FDA批准的G蛋白偶聯受體（GPCR）相關靶向藥物共計475個，佔FDA批准的所有藥物的34%[1]。

不過這些藥物均是小分子或多肽，FDA並未批准任何一款單抗類的GPCR靶向藥物上市，全球範圍內此前也僅有日本批准過一個靶向CCR4的GPCR抗體藥物上市（見下表）。這也是醫藥魔方昨天的專題文章《獨家 · 2018年中國最值得關注的10家創新葯公司》將鴻運華寧這家開發GPCR抗體新葯的中國創新葯公司作為關注目標之一的原因。

全球在研GPCR抗體藥物[1]

註：統計截至2017年6月

GPCR是人體中最大的膜蛋白家族，大約有800多個家族成員，現階段可以成為藥物靶點的GPCR蛋白大約有370個，明星藥物利拉魯肽（多肽類藥物）的作用靶點GLP-1R也是屬於GPCR家族。但是GPCR家族成員具有非常保守的空間結構，天然表達量低、膜蛋白不易純化，有生物學活性的GPCR抗原難以製備，導致GPCR抗體藥物的開發難度很大。

5月17日，FDA批准了安進公司Aimovig (erenumab-aooe)上市，患者每月1次自行皮下注射給葯，用於預防成人偏頭痛。需要指出的是，Aimovig是FDA批准的首個降鈣素基因相關肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）抗體藥物，因為CGRP屬於GPCR家族蛋白，這也意味著Aimovig是FDA批准的首個GPCR抗體藥物。

Aimovig的療效在3項臨床研究中得到證實。第1項研究入組955例有偏頭痛間歇發作病史的患者，比較Aimovig與安慰劑的療效差異，經過6個月治療，給葯組每月頭痛發作天數比安慰劑組平均少1~2天；第2項研究入組577例偏頭痛間歇發作患者，經過3個月治療，給葯組每月頭痛發作天數比安慰劑組平均少1天；第3項研究入組667例有慢性偏頭痛發作史的患者，經過3個月治療，給葯組每月頭痛發作天數比安慰劑組平均少2.5天。研究中最常見的不良反應包括注射部位反應和便秘。

安進/諾華共同享有Aimovig的美國市場權利，將Aimovig的治療費用定價為6900美元/年。Express Scripts之前曾警告安進/諾華稱8000-10000美元/年的治療費用是不可接受的，結果Aimovig的定價不僅讓Express Scripts 非常滿意，也遠低於美國臨床經濟與評價研究所預估的8500美元/年。

顯然，安進已經從PCSK9單抗Repatha(Evolocumab)這個關鍵產品的定價上吸取了教訓。偏頭痛是一個數百億美元的藍海市場，安進Aimovig相比禮來、Teva候選產品的先發優勢可能維持不了太久，療效方面也沒有顯著優勢，因此選擇一個容易被各方接受的價格儘快佔據市場才是安進最看重的。

偏頭痛表現為反覆發作的輕至重度頭痛，發作時通常會頭痛難忍，嚴重影響睡眠質量，伴有噁心、焦慮、抑鬱等，會影響青少年的社交能力和學習成績，對成人則會直接導致勞動能力下降，影響全球大約10%的人口，女性的發病率是男性的3倍。美國大約有3600萬例偏頭痛患者，日本有800萬例患者，中國大約1300萬例患者。由於病理機制尚未完全闡明，目前仍無能夠徹底治癒偏頭痛的藥物。

1990s出現的曲普坦類藥物僅僅是緩解偏頭痛發作時的頭痛程度，並不能預防偏頭痛發作。自曲普坦類藥物以後，再無任何具有突破性意義的偏頭痛藥物上市。2014年4月FDA批准老葯托吡酯（1996年獲批用於預防癲癇，2004年獲批用於預防成人偏頭痛）用於預防青少年的偏頭痛發作，2015年美國頭痛學會/美國神經病學學會新發布的偏頭痛治療指南所做推薦仍是曲普坦類（阿莫曲坦、依立曲坦、羅曲坦、舒馬曲坦和佐米曲坦）、麥角胺衍生物（雙氫麥角胺鼻噴劑和吸入劑）、非甾體類抗炎葯（雙氯芬酸和布洛芬）等老葯，由此可見偏頭痛是一種醫療需求遠未得到滿足的疾病。

CGRP的釋放水平在偏頭痛發作時明顯增高，而且與頭痛程度正相關，目前被認為是最具潛力的偏頭痛治療和預防靶點。Aimovig是FDA批准上市的首個CGRP單抗藥物，也是近20年來FDA批准的首個預防偏頭痛新葯。曾有樂觀的分析師預測，率先上市的CGRP抑製劑類偏頭痛藥物，產品最高年銷售額可達125億美元，而後來者合計不過幾十億美元。

參考文獻：

[1] Opportunities for therapeutic antibodies directed at G-protein-coupled receptors. Nat Rev Drug Discov. 16:787–810 (2017).

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