Cell：發現HIV如何兩面下注，有望開發出新的療法

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當HIV病毒感染細胞時，它需要作出一個決定：它是處於活躍狀態並開始增殖，還是處於不活躍狀態，潛伏在細胞中。

圖片來自CC0 Public Domain。

HIV從保持活躍狀態和休眠狀態（或者說潛伏狀態）中受益。這種活躍狀態允許這種病毒擴散並感染更多細胞，而這種潛伏狀態能夠允許這種病毒通過長時間潛伏存活下來。儘管處於活躍狀態的HIV病毒能夠被抗病毒藥物殺死，但是處於潛伏狀態的HIV病毒等待時機，並在患者停止服用藥物時快速地被重新激活。鑒於這種潛伏的病毒無法通過目前的療法加以治療，因此它代表著治癒HIV感染的一個主要障礙。

美國格拉斯通研究所細胞電路中心主任Leor S. Weinberger教授及其研究團隊之前就已證實HIV通過利用基因表達的隨機波動產生這兩種類型的感染。

Weinberger實驗室博士後研究員Maike Hansen說，「即使兩個細胞在基因上是相同的，其中的一個細胞能夠產生大量的蛋白，而另一個細胞能夠產生更小數量的蛋白。這些隨機的波動，被稱作雜訊（noise），能夠決定著細胞的命運和功能。HIV利用噪音產生活躍的病毒和潛伏的病毒。」

為了表達基因，HIV使用了一種被稱作選擇性剪接的機制，這種機制允許這種病毒切割它的基因組片段，並以不同的組合組裝它們。通過觀察單個細胞隨著時間的推移發生的變化，這些研究人員發現HIV劫持一種奇特的剪接方式來調節隨機的噪音。這種對噪音的調節決定著這種病毒是否穩定地保持活躍或潛伏。

Hansen 補充道，「我們發現HIV利用一種特別低效的剪接形式來控制噪音。令人吃驚的是，如果這種機制有效地發揮作用，那麼它會產生更少的活躍病毒。儘管一種效率低下的過程看似浪費能源，但是HIV實際上能夠更好地控制它作出保持活躍狀態的決定。」

在一項新的研究中，Weinberger團隊通過將數學建模、成像和遺傳學方法相組合，證實這種類型的選擇性剪接發生在轉錄後。在轉錄期間，DNA中的遺傳信息被複制到被稱作RNA的分子中。在此之前，科學家們認為剪接與轉錄同時發生。這項新的研究代表著轉錄後剪接（post-transcriptional splicing）的首個功能。相關研究結果於2018年5月10日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「A Post-Transcriptional Feedback Mechanism for Noise Suppression and Fate Stabilization」。

這項研究證實HIV有目的地保存一種非常低效的過程，而且通過校正它，科學家們可能顯著地破壞這種病毒。這些發現可能揭示出用於開發新的HIV治癒策略的之前未被探究的靶標。

Weinberger說，「這種剪接迴路（splicing circuit）可能在治療上給我們提供一種以不同方式攻擊這種病毒的機會。有一段時間以來，有人建議將HIV鎖定在潛伏狀態並阻止它再次激活，但如何做到這一點仍然是不清楚的。」

人們如今可能通過利用這種病毒的剪接迴路持續地迫使HIV進入潛伏狀態，從而實現這種「鎖定和阻斷」療法。

通過揭示出一種新的基本機制，這項研究在生物學中也具有更廣泛的意義。低效地剪接可能在10%～20％的基因中發生。因此，一般而言，這種剪接迴路可能被用來讓基因表達中的隨機波動最小化，並且可能解釋著如何讓其他的生物學決策保持穩定。

原始出處：

Maike M.K. Hansen, Winnie Y. Wen, Elena Ingerman et al. A Post-Transcriptional Feedback Mechanism for Noise Suppression and Fate Stabilization. Cell, Published online:May 10, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.04.005

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