宮頸的小細胞神經內分泌癌

簡介

在美國，宮頸癌是第三大常見婦科腫瘤，但在全球範圍內，宮頸癌是最常見的婦科腫瘤［1］。不幸的是，承擔疾病負擔的是缺乏宮頸癌篩查及預防體系的資源貧乏國家。在某些發展中國家，子宮頸癌仍然是所有女性惡性癌瘤中第二常見的癌症（17.8／10萬），占癌症相關死亡原因的第二位（9.8／10萬）［2］。子宮頸癌中，鱗癌約佔70%，腺癌佔25%［3,4］。其他組織學類型罕見。子宮頸的神經內分泌癌，主要是小細胞，約佔所有子宮頸癌的1-2%［5-9］。

為了創建統一可重複性的術語，美國國家癌症研究所和美國病理學家學院在1997年標準化了宮頸神經內分泌腫瘤這一用詞［6］。其目的是建立一個類似於肺神經內分泌腫瘤的分類［6］，於是建立了下面四個分類：小細胞癌，大細胞神經內分泌癌，典型類癌，不典型類癌。

1957年，Reagan等首先描述了存在肺外的小細胞癌-宮頸的小細胞神經內分泌癌［10］。小細胞神經內分泌癌是最常見的宮頸內分泌腫瘤。大細胞神經內分泌癌是一種獨立的，更罕見的組織學類型，但其生物學行為及治療與小細胞型相仿［5-8］。本章將主要講述宮頸小細胞神經內分泌癌。宮頸具有類癌特性的腫瘤極為罕見。

由於罕見，缺乏前瞻性研究的數據。婦科腫瘤組織（GOG）曾在1982年到1986年間嘗試研究小細胞宮頸癌（方案66），但因為無法累積足夠數量的患者，研究被迫提前停止。因此，該腫瘤的治療推薦主要是基於回顧性研究和治療肺神經內分泌腫瘤的經驗。

與鱗狀細胞癌相比，宮頸小細胞癌（SCCC）預後更差［11,12］。這些腫瘤更易早期即發生血行傳播，常伴有淋巴脈管間隙受累和淋巴結轉移［8，13，14］。血行轉移易轉移至肝，肺，腦，骨和骨髓［14］。儘管約50%病人在診斷時為臨床早期，但57-60%的早期病人伴有淋巴結轉移［8,13,14］。與小細胞肺癌類似，SCCC具有全身轉移的傾向，手術和放射治療效果受到挑戰。宮頸小細胞神經內分泌癌患者的預後在很大程度上取決於疾病的範圍［15-19］。包括所有分期的全部患者的5年生存率為11％至54％［18,19］。病灶局限於盆腔者5年生存率可達30%，而病變廣泛者很少可以存活超過2年［15-19］。

流行病學

如前所述，SCCC是一種罕見的腫瘤，占所有浸潤性宮頸癌的1-2%［5-9，12］。一項採用監測、流行病和最終結果（SEER）資料庫的研究報道，美國1977到2003年SCCC的平均年發病率為0.6／10萬，鱗癌和腺癌分別是6.6/10萬和1.2／10萬［11］。在這項研究中，SCCC的5年存活率為36％，鱗癌為61%，宮頸腺癌為70%［11］。SCCC占所有宮頸癌比例從0.17到10.4%不等［5,20］。發病率的差異可能是選擇標準的不同造成的，選取的患者應該是SCCC而不是所有的宮頸神經內分泌腫瘤［20］。與其他組織學類型相比，SCCC在亞洲或太平洋島後裔女性多見［11］。雖然因果關係並未確定，但SCCC與吸煙密切相關。

SCCC診斷時的平均年齡是45歲［17,19］。一些研究已經確定了SCCC和HPV 16和18型之間的關聯，後者比前者更常見［18, 21-24］。在Siriaunkgul等人的研究中，82例SCCC中76.8%為HPV 18型陽性，23.2%為未分型HPV陽性［25］。與HPV 18型相關的宮頸鱗狀細胞癌及宮頸腺癌預後差。與HPV 18相關的SCCCs預後也差［26］。HPV 18和16型疫苗是否可以降低SCCCs的發病率仍不清楚［26］。

病理

SCCC腫瘤以高核分裂像和廣泛壞死為特點。光學和電子顯微鏡下，他們與肺及肺外的小細胞癌在組織學上相似［27,28］。這些腫瘤通常由小藍色的細胞組成，胞漿少，核深染，染色質均勻分布，核仁通常不存在或不明顯［27,28］。小細胞和大細胞類型可以在同一病變並存。細胞通常排列成片，簇，或小梁狀，中間有纖維血管基質（圖20.1）［28］。

免疫組化染色有助於區別神經內分泌腫瘤。其它腫瘤，如基底細胞樣鱗狀癌，胚胎性橫紋肌肉瘤，淋巴瘤及子宮下段的未分化癌，在組織學中很難鑒別診斷，特別是在活檢標本可能表現出不同程度的偽影，更增加了診斷的困難。這些腫瘤與SCCC類似，都可以在HE染色的切片中表現為小圓形藍色細胞［27,28］。由於起源自上皮組織，幾乎所有的SCCCs對上皮細胞膜抗原和角蛋白都有免疫活性反應［19,29,30］。他們中的絕大多數也至少有一種神經內分泌標誌物染色，包括神經元特異性烯醇化酶（NSE），突觸素，嗜鉻粒蛋白A（CGA）和神經細胞粘附分子，CD56［19,29,30］。CD56被認為是確診小細胞神經內分泌癌最敏感的標誌物［19,30］。88-100％的病例中，至少一個標誌物表達［19,29］。表20.1總結了SCCCs通常表達的標誌物。

圖20.1宮頸神經內分泌癌具有胞漿少及典型活躍有絲分裂活動特徵的深染小細胞

表20.1與小細胞神經內分泌癌有關的免疫組織化學標誌物

臨床表現

癥狀包括陰道出血，陰道排液，骨盆痛/壓迫感或體重減輕［31］。少數患者無癥狀，表現為子宮頸細胞學異常［31］。一項含188例SCCC患者的薈萃分析結果發現，21.8％的患者有陰道出血，而8％表現為盆腔疼痛/壓迫感［31］。此研究中的115例患者有關於腫瘤大小的記錄。80%的腫瘤直徑≥2cm［31］。Kuji等報道有臨床表現的51例患者中28例（54％）腫瘤直徑大於4厘米［32］。Rekhi等報道50例中23例（46％）有陰道出血，陰道排液，以及疼痛的癥狀［33］。

SCCC患者也可能表現為盆腔腫塊，區域淋巴結腫大和腹水。如小細胞肺癌一樣，SCCCs在疾病的早期就可轉移至肝，骨，腦，骨髓和腎上腺［26］。同樣，SCCC患者可表現出異位激素分泌或副腫瘤綜合征的臨床/生化證據。如，促腎上腺皮質激素的產生可導致庫欣綜合征，病人也可以表現為低血糖，高血鈣，神經系統紊亂以及抗利尿激素分泌（SIADH）異常綜合症［26］。

治療前的評估

如前所述，SCCC可能表現為宮頸及骨盆外的播散。最常見的骨盆外擴散是骨，鎖骨上淋巴結及肺［26］。治療前評估應該包括系統回顧，全身查體及影像學檢查。

腹部及盆腔的計算機斷層掃描（CT）可以評估局部病灶的範圍。胸部CT有助於排除原發小細胞肺癌。因為有數據支持應用PET / CT（正電子發射斷層掃描）評估宮頸癌，所以可以考慮採用PET / C T替代CT。婦科腫瘤協會（GOG）認為考慮到SCCC患者出現癥狀時就易於轉移的傾向，應將PET/CT納入SCCC的術前評估［34-36］。儘管腦轉移在肺的小細胞神經內分泌癌中常見，但在SCCC中比較罕見。Hoskins等進行的一項14年的回顧性研究中，初始癥狀時未發現腦轉移［37］。所以頭部CT不是必需的，但在有肺轉移時應該考慮。

SCCC的診斷一般通過宮頸活檢，但是由於活檢得到的組織量有限，在得到切除的子宮標本或整體腫物進行組織學評估之前，神經內分泌的性質可能無法判斷識別。

預後因素

腫瘤體積大、期別晚、純小細胞組織類型、有淋巴結受累及受累的淋巴結數量都是預後差的影響因素[13, 15-17,19］。在Viswanathan等人的研究中，所有生存者的腫瘤直徑都小於4cm，並且沒有淋巴結轉移的臨床證據［19］。

吸煙與臨床預後差有關［28，39，40］。吸煙會導致一個較低的氧飽和度並降低放射治療的效果。體外研究表明，尼古丁對於SCCCs能起生長因子的作用［40］。

分期也是一個預後因素。SCCC分期採用國際婦產科聯盟（FIGO）分期系統。在一項239例SCCC的研究中，42%為I期，19%為II期，10%為III期，IV期佔23%［12］。早期的患者經過綜合治療後，3年無瘤生存可高達80%［37，41］。與之相反的是，診斷為晚期者幾乎沒有能存活超過2年的［37,41］。

治療

由於缺乏前瞻性研究，回顧性研究有限，對於宮頸小細胞癌的治療大部分參考其他病理類型的宮頸癌及小細胞肺癌的治療。SCCC患者的化療方案借鑒了小細胞肺癌的治療經驗［15,17,19,21,31,37,41-46］

對於病灶可切除的早期患者，手術後輔以放化療或者化療是可取的。［15,17,19,21,31,37,43-46］。對於病灶無法切除，局部晚期，沒有轉移的患者，推薦放化療［15,17,19,21,31,37,43-46］。單獨化療推薦用於有轉移患者的姑息性治療［15,17,19,21,31,37,43-46］。

參考文獻：預知詳情，請關注向陽主編翻譯《少見婦科惡性腫瘤》

文獻來源：Olivia W. Foley, Leslie S. Bradford, and Marcela G. del Carmen，Division of Gynecologic Oncology, Vincent Obstetrics and Gynecology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

選自- 向陽主編翻譯《少見婦科惡性腫瘤》

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本期編輯：袁振、王遙

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