要價 320 萬的CAR-T療法，真的值這麼貴？
CAR-T為代表的細胞治療藥物自去年以來得到廣泛的關注，這不僅僅與其顛覆性的治療效果有關，更是基於其高昂的治療價格。首個CAR-T藥物Kymriah諾華將其定價為47.5萬美元，第二個CAR-T藥物Yescarta定價為37.3萬美元。根據各自財報顯示，Kymriah在2018年第一季度的銷售額為1200萬美金，Yescarta在2018年第一季度的銷售額為4000萬美金，銷售額穩步攀升，Kymriah在近日也收穫了第二個適應症，CAR-T藥物未來的看似機遇無限。
此外，2018年4月美國CMS（醫療保險和醫療補助服務中心）宣布，同意為高昂的CAR-T療法費用買單。具體而言，如果在院外治療，CMS為接受Kymriah治療的患者支付約50萬美元的費用，為接受Yescarta治療的患者支付約40萬美元的費用，患者僅需支付20%的費用即可。同時，如果是住院治療，加上副作用維持治療方面的考慮，最高補助費用可達到150萬美元，這一政策的出台將一步增加CAR-T藥物的可及性。
但是縱使醫療機構提出了各類的補助政策，人們仍然對CAR-T藥物的高昂定價難以接受，筆者曾在前文（單克隆抗體藥物成本經濟學路線圖）對單克隆抗體藥物的成本進行過解析，考慮到CAR-T藥物的特殊性，工藝方面仍然具有很多差異性，同時兩者的技術發展成熟程度和自動化生產程度仍有很大差距。本文筆者試圖從成本、流通和療效多個角度還原CAR-T藥物的cost和benefit，希望更多有需要的患者能夠接受到CAR-T藥物的治療。
CAR-T藥物的生產成本
眾所周知，CAR-T藥物根據細胞治療的供體可以分兩種，一種為自體治療，通過提取患者自身的T細胞，然後繼續激活、轉化和擴增等過程，再將工程化的T細胞回輸到原患者體內；另一種則為異體治療，患者可以隨時接受其他供體工程化的T細胞治療。從兩種治療方案來看，即可以明顯體會到兩種治療方案的治療成本上的差別。考慮到目前大部分細胞治療仍然是自體治療方式，英國Biopharm Services的兩位研究員Adriana G. Lopes和Andrew Sinclair即在BioProcess International雜誌上首次解析了自體細胞治療方案的成本組成。
他們採用DC（樹突細胞）細胞治療來模擬了CAR-T自體治療的過程和成本構成，一個長達8天的DC自體治療過程從細胞的收集、分化、成熟和凍存等環節由50個步驟組成，其中棕褐色背景的步驟為部分自動化過程，綠色背景的步驟為全自動化過程。用於細胞分離淘洗的自動化裝置為Sepax(BioSafe SA)、PureCell Selectl （Pall Corp.）、COBE 2991 Cell Processor（Terumo BCT）以及RoboSep(StemCell Technologies) ，用於細胞擴增的裝置主要有Quantum Cell Expansion System(Terumo BCT)、Cocoon
(Octane Biotech)、DynaMag CTS（Life Technologies）和CliniMACS(Miltenyi Biotec)等系統。
自體DC細胞治療操作步驟
這其中假定的條件為，起始材料為 1 × 1010 cells/mL 全血細胞，一個劑量的DC細胞數量為2 × 107 cells，一個操作團隊有3個操作員、一個主管、一個QA（Quality assurance ）和兩個QC（Quality control ）組成。手動操作主要在背景等級B潔凈等級的超凈工作台中工作，其失敗率假定為10%，自動操作主要在背景等級C潔凈等級的車間中工作，其失敗率假定為3%。同時，以一個122平米的細胞治療車間來計算，手動操作車間的建設成本為96.1萬美金，封閉自動化操作的建設成本為91.6萬美金，似乎並沒有減少多少。
自體DC細胞治療廠房建設成本
但是自動化操作因為儀器要求更高，因此設備投入將會更高，手動操作廠房建設加上設備的總投入為139萬美金，半自動化的總投入達到1060萬美金，可能是全自動化設備的集成化程度更高，其固定資本投入反而比半自動化還要低，僅為631萬美金。
進一步對產能進行計算，由於手動操作時間更長，因此一年最多能生產26個批次，以10%的操作失敗率來計算，加上固定投入和維護成本，毎100萬個DC細胞的生產成本為94美元；而半自動化每年最多可以生產84個批次，操作失敗率可以控制在3%，毎100萬個DC細胞的生產成本最低，僅為68美元。全自動的基於設備數量的限制，每年最多可以生產50個批次，100萬個DC細胞的生產成本為77美元。可見，封閉的自動化設備不僅可以提高安全性，同時也可以有效降低成本，部分半自動化的策略最為經濟。
自體DC細胞治療手動操作產能分析
分析師通過軟體模擬繼續對成本組成進行分析，以手動操作為例的話，人工成本佔到50%，一個劑量的人工成本達到987美元，一年花費總計為70.3萬美元。占第二位的原材料費，如培養基、生長因子以及緩衝溶液等，佔比達到25%，每個劑量為344美元，一年花費總計為34.3萬美元。固定成本的折舊費將達到18%，一年花費總計為24.5萬美元。耗材費用佔比最低，僅貢獻1%，一年花費總計為1.1萬美元。
而如果轉入半自動工藝，固定成本佔比來到第一位，達到47%，每個劑量為656美元，一年花費總計為187.6萬美元。占第二位的仍然是原材料費，如培養基、生長因子以及緩衝溶液等，佔比達到18%，每個劑量為243美元，一年花費總計為72萬美元。人工成本降至第三，同樣佔到了18%，一個劑量的人工成本降至246美元，由於一年生產批次多，一年花費總計仍為70.3萬美元。同時值得注意的是，自動化工藝的加入將提高耗材費用，佔比達到3%。
如果全面轉入自動化工藝，固定成本佔比同樣為第一位，達到41%，每個劑量為651美元，一年花費總計為111.6萬美元。占第二位的再次是人工成本，佔到了26%，一個劑量的人工成本為410美元，由於一年生產批次多，一年花費總計仍為70.3萬美元。原材料費降至第三，如培養基、生長因子以及緩衝溶液等，佔比達到16%，每個劑量為249美元，一年花費總計為44.3萬美元。同時值得注意的是，全自動化工藝條件下耗材費用繼續升高，佔比達到了5%。
自體DC細胞治療手動操作成本組成
接著通過敏感性分析，發現隨著失敗率的降低在在基礎值94美元/100萬細胞的基礎上將有效減少，而失敗率提升至20%後，成本就增加10%左右，該規律應該對所有的操作模式都適用。
自體DC細胞治療手動操作成本的敏感性分析
因此綜合以上分析，細胞治療藥物的主要成本來自於人工，同時失敗率跟成本也息息相關。封閉的自動化設備的引入不僅可以提高安全性，同時也可以有效降低成本，部分半自動化的策略最為經濟。雖然細胞治療藥物的規模不大，但是原材料的單價也居高不下，因此原材料費用在幾種生產模式中都不容忽視。
本文較為遺憾的是並沒有使用真實的CAR-T藥物生產流程進行計算，同時似乎也並沒有把質量檢測這一重要成本計算在內，但仍然不失為少有的對細胞治療藥物進行成本分析的優秀案例，對於CAR-T藥物的成本控制也極具有指導性意義。和大多商品一樣，CAR-T藥物的成本基本在其最終售價的10%左右，所以很多時候葯企宣稱高昂價格來自於高昂的生產成本仍然只是一種託詞，更多的是把相關研發成本分攤在內。
此外，需要考慮的是整個CAR-T治療的成本一方面集中在藥物的生產成本，另一方面則來自於維持治療成本。
CAR-T藥物的治療成本
根據美國醫療機構的分析，接受CAR-T藥物治療開始，從檢測到開始接受治療，再到維持治療，每一步的費用都極為不菲，當然接受治療的CAR-T藥物則是最大的費用，其跟成本的關係上文已經進行過討論。另一個重要支出，從下表中也可以發現即為維持治療的相關費用。
CAR-T藥物的治療費用
細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性是CAR-T藥物兩個最主要的副作用。細胞因子釋放綜合征為CAR-T細胞治療的常見併發症，甚至可危及生命。CAR-T細胞輸注到體內後，由於嵌合抗原受體與相應的腫瘤相關抗原特異性結合，CAR-T細胞被激活並開始增殖，引發細胞因子級聯釋放，介導多類免疫反應，從而引起發熱、低血壓、呼吸困難、凝血障礙、終末器官障礙等臨床表現，通常在接受CAR-T藥物注射後一周即出現細胞因子釋放綜合征。
特異性細胞因子拮抗劑的應用可以使癥狀獲得相應的緩解，目前，抗IL-6受體單克隆藥物托珠單抗已廣泛應用於CAR-T所引起的CRS中。托珠單抗可使臨床癥狀快速緩解，且不會抑制CAR-T細胞增殖或降低其抗腫瘤活性。糖皮質激素是一類常用的免疫抑製劑，也在多個臨床試驗中被用來控制嚴重的CRS，可以快速有效地降低細胞因子水平，使臨床癥狀得到緩解。Kymriah對於細胞因子釋放綜合征處理方案達到了五線，這些細胞因子拮抗劑和類固醇的頻繁使用也極大的提高了CAR-T療法的費用。
Kymriah的細胞因子釋放綜合征處理方案
CAR-T藥物的臨床價值
近日，根據美國Institute for Clinical and Eco-nomic Review（ICER）對CAR-T藥物一項最新的藥物經濟學報告顯示，以急性B細胞型淋巴細胞性白血病和B細胞淋巴瘤中，分別以標準治療藥物Clofarabine和化療作為對照，ICER對Kymriah和標準治療進行了藥物經濟學的建模和比較。
首先在生存期方面進行考慮，Kymriah的五年生存率為43%，而標準治療藥物Clofarabine的僅為11%，Kymriah的臨床效益明顯。
Kymriah和標準療法的生存期比較
通過的最終的數據分析，在急性B細胞型淋巴細胞性白血病中，Kymriah大大的提高患者的生存時間，平均可有長達9.28年的質量調整壽命年（Quality Adjusted Life Years，QALYs），而Clofarabine卻只有2.11年。換算到單個質量調整壽命年，Kymriah只要7.18萬美元，而Clofarabine卻高達16.06萬美元，遠高於Kymriah花費。
而在B細胞淋巴瘤中，Kymriah平均可有長達5.87年的質量調整壽命年，化療僅有2.34年。換算到單個質量調整壽命年，Kymriah花費為10.5萬美元，化療為6.24萬美元，稍低於Kymriah花費，但考慮到Kymriah大幅提高質量調整壽命年，這樣的成本仍然可以接受的。此外，B細胞淋巴癌的平均被診斷出來的年齡是70.4歲，而Kymriah治療的急性白血病則只有12.7歲，站在這樣的角度考量，CAR-T藥物的臨床價值進一步被放大。
Kymriah和標準治療藥物經濟學的建模和比較
結語
當前CAR-T藥物在國內外發展迅猛，競爭激烈，國內僅CD19為靶點的項目即達到了12個，上市後同樣將會面對價格的競爭，如何控制後期生產有效成本將是每個企業需要考慮的問題，更多封閉自動化的設備引入，更低廉的培養基和緩衝液使用將是降低成本有效方式。
同時基於國人聰慧和靈巧，筆者曾預言整個CAR-T藥物的價格降低將始於中國，國產化設備和材料的替代不僅是國內葯企應對當前貿易戰的備選方案，更是將來走向世界的有效保障。另一方面，當葯企努力提供更好的治療方案的同時，我們的醫保系統也需要提前出台更惠及於民的醫療政策，只有這樣，革命性的CAR-T藥物療法才會更離病患更近一些。
文章轉載自：生物製藥小編
參考文獻
1.Cost Analysis of Cell Therapy Manufacture Autologous Cell Therapies Part 1
2.Cost Analysis of Cell Therapy Manufacture Autologous Cell Therapies Part 2
3.Chimeric Antigen receptor T-cell therapy for B-cell cancers:effectiveness and value
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