劉建民教授：防治糖尿病，骨骼能做什麼？

編者按

剛剛過去的是世界衛生組織確定的「世界肥胖日」（5月11日）。作為當下臨床醫學的熱點話題，肥胖是糖尿病的重要危險因素，減少肥胖是防治糖尿病的重要措施。除了常規的運動、飲食、藥物治療和手術外，還有其他有助於防治肥胖和糖尿病的方法嗎？近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝科劉建民教授等在Diabetes, Obesity and Metabolism在線發表了一篇綜述1，提出了糖尿病防治新方向——骨骼或可成為防治2型糖尿病的新靶點。為此，我們菲糖新動平台對劉教授進行了獨家專訪，共同分享了這篇綜述誕生的故事，探討糖尿病防治未來新方向。

為什麼骨骼是防治2型糖尿病的潛在新靶點？先來看看這篇綜述是如何闡述這一觀點的：

骨骼作為內分泌器官，可通過多種「骨骼因子」，在成骨細胞、破骨細胞和骨（陷窩）細胞多個層面上對能量代謝產生影響。此外，骨源性核因子κ-B受體活化因子配基（RANKL）和神經肽Y（NPY）在能量代謝中的作用也不可忽視。

成骨細胞方面

來自成骨細胞的骨鈣素（OCN）可促進胰島素分泌、改善胰島素敏感性、促進肌肉葡萄糖和脂肪酸的攝取和利用。成骨細胞分泌的脂質轉運蛋白2（LCN2）能降低小鼠食慾和體重。若能在人體體內同樣證明OCN和LCN2具有這些代謝益處，將為糖尿病的預防和治療起到積極作用。OCN預測糖尿病風險的作用或許與人種有關。

成骨細胞調節能量代謝的示意圖

破骨細胞方面

小鼠和小樣本人群研究提示輕度活躍的骨吸收有利於防止糖代謝異常的發生，而骨吸收過度活躍則可能預示較高的糖尿病發生風險。骨吸收指標CTX預測糖尿病風險的作用還需大樣本臨床數據的支持。

骨（陷窩）細胞方面

骨（陷窩）細胞對機械應力的感受異常是導致體重增加以及肥胖發生的一個原因。增強骨（陷窩）細胞對機械應力的敏感性，可能有助於預防久坐生活方式下機械刺激減少所致的肥胖。另外，骨（陷窩）細胞通過分泌骨形態發生蛋白7（BMP-7）和硬骨素，對白色脂肪棕色化和能量消耗發揮作用。雖然基礎研究結果並完全不一致，但骨（陷窩）細胞在全身能量代謝中的作用是非常值得深入探究的。

其他因子

RANKL和NPY對能量代謝的影響不容忽視。抑制小鼠肝臟RANKL信號系統能改善能量代謝，但尚未觀察到抗RANKL單抗這一抗骨質疏鬆藥物在人體中對血糖的明確影響。此外，抑製成骨細胞NPY能增加小鼠骨量、改善糖耐量、減少脂肪。因此有理由以成骨細胞NPY為靶點，研發兼有針對肥胖、糖尿病和骨質疏鬆的新型藥物。

小編「菲菲」圍繞作者撰寫初衷、行文過程、發表心得等方面進行採訪，如下是劉建民教授專訪的精彩內容：

小編「菲菲」

這篇綜述總結了骨在調節能量代謝中的最新進展，並提出了從骨骼入手防治2型糖尿病的新概念。您是如何想到撰寫這樣一篇綜述的？

劉建民教授

1初嘗甜頭：骨與肌肉

骨骼是內分泌器官的概念已經有好多年了，骨與能量代謝的關係也是我們骨代謝小組的一個研究方向。我們在早先的臨床研究中發現OCN和肌肉量正相關。此後來自其他國家的基礎研究證實OCN能直接刺激肌肉，提高老年小鼠的運動能力。這讓我們想到也許通過OCN這一骨骼因子，能對糖尿病的預防起到一定作用。

在閱讀文獻的過程中，我們不僅越來越了解OCN的代謝作用，同時也不斷思考，OCN是成骨細胞分泌的，那麼破骨細胞對糖代謝有什麼影響？對此我們抓住了這個切入點。

2大膽假設、嚴謹驗證：骨吸收或可預測糖尿病

我們先進行了一項橫斷面人群研究，發現糖尿病前期人群破骨細胞骨吸收活性高於糖尿病患者2。當時便大膽提出假設——糖尿病前期升高的骨吸收指標CTX能否預測糖尿病。隨後，我們對糖耐量正常的人群進行了4年隨訪3，發現基線骨吸收指標CTX處於最高三分位的人，相比中間三分位者在4年後發生糖尿病前期和糖尿病的風險大約升高5~6倍，證實了橫斷面研究的假設，即骨吸收指標有可能預測糖尿病。

3從基礎研究中獲得啟發：骨鈣素用於糖尿病防治的可能性

肥胖是糖尿病的直接危險因素，運動減少、攝食增加是肥胖的兩大重要原因。OCN能增加肌肉量，提高運動能力、刺激胰島素分泌，這讓我們看到了OCN用於糖尿病預防和治療的可能性。當然，OCN最終能否從基礎研究轉化到臨床應用，成為一種新型胰島素促泌劑和增敏劑，用於糖尿病的治療，還需要臨床試驗來驗證。

4另闢蹊徑：LCN2抑制食慾，助力糖尿病防治

通過控制飲食降低體重，是防治糖尿病的重要措施之一。基礎研究發現來自成骨細胞的LCN2可降低食慾，我們的人群研究結果提示影響血清LCN2的一個重要因素是年齡，結合其他研究中所發現的制動後LCN2會升高這一現象，我們提出假設隨增齡和/或制動而出現的LCN2升高，很可能是機體在較低能量需求下所做出的一個調節性反應，即通過減少攝食，維持能量平衡。

5減重他法：骨（陷窩）細胞，能量代謝的新參與者

骨（陷窩）細胞約佔骨組織內細胞總數的95%，具有感知機械應力的作用。動物研究發現，體重增加後，骨（陷窩）細胞會直接調整機體做出有益的代謝改變。如果能增加骨（陷窩）細胞對體重變化的敏感性，將有助於控制體重。

6水到渠成：骨——糖尿病防治器官

在過去十多年裡，我們瑞金內分泌骨代謝課題組一直以糖-脂-骨為研究方向，致力於擴展骨生物學的內涵和生理意義。在研究過程中，我們越來越清晰地認識到了OCN、LCN2、CTX等骨骼因子對能量代謝的重要影響，而且相信骨骼是繼胰島β細胞、α細胞、肌肉、肝臟、脂肪、腎臟、胃腸道和大腦這8大糖尿病發病機制核心因素後的第9個參與者，即骨骼是一個糖尿病防治的新靶點。

小編「菲菲」

您文章中提到的幾種骨骼因子中，您覺得哪個會更快成為靶點？

劉建民教授

目前基礎和臨床研究中，積累證據最多的是骨鈣素。期待著骨鈣素在今後能應用於臨床。

小編「菲菲」

對於綜述類文章，一般都是約稿，且DOM這本雜誌對綜述要求很高。您能分享一些可以幫助臨床醫生更好地撰寫並發表綜述的建議嗎？

劉建民教授

寫綜述絕對不是「拿來主義」，不能僅僅把別人的研究結果匯總或彙編在一起。寫綜述不僅要熟悉相關研究內容的來龍去脈，還要建立在自己的工作基礎上，要有自己的思想，既要全面反映過去和最新進展，深入分析不一致結果的原因，更要闡述自己的學術觀點。寫一篇好的綜述，需要廣泛的閱讀、客觀的評價，深刻的思考、細緻的分析，要對他人的文章再創作，闡述自己的學術觀點。

採訪尾聲，劉建民教授希望通過文章的發表，能吸引更多同行關注並參與到骨骼的內分泌功能，尤其是對糖調節作用的研究中，促使基礎研究的結果在臨床中得到驗證。正如這篇綜述的最後所說的：「我們相信隨著研究的深入、隨著證據越來越多的積累，骨骼可以成為糖尿病防治的新靶點。」

1.Liu DM, Mosialou I, Liu JM. Diabetes Obes Metab 2018 Apr 23

2.Liu JM, Rosen CJ, Ducy P, Kousteni S, Karsenty G. Diabetes 2016,65(11):3225-3232

3.Liu TT, Liu DM, Xuan Y. et al. Bone Res 2017 Jul 4

SACN.DIA.05.4257有效期至2020年5月

本資訊由賽諾菲糖尿病醫學團隊編輯提供，旨在幫助醫學專業人士更好地了解糖尿病領域的最新進展。僅供醫學專業人士閱覽之用。文中相關內容不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為治療建議。只有那些有機會與患者交流並查閱了患者病歷的擁有資歷的醫生，才能夠被依賴以提供治療建議。醫學專業人士在對文中提到的任何藥品進行處方時，請嚴格遵循該藥品在中國批准使用的說明書。賽諾菲不承擔相應的有關責任。

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