臨床指南與慢性病控制
臨床指南是醫生診治患者的重要依據。但由於慢性病的複雜性和知識的局限性，對同一種病往往會有不同的臨床指南。最近出現在2型糖尿病防治指南里關於糖化血紅蛋白（HbA1c）控制標準的爭論就是一個典型例子。在這種爭論的背後反映出了醫生對疾病的理解以及制定相應指南的考量。
慢性病的病程進展通常比較緩慢；因此，長期堅持不懈地利用藥物等手段對疾病進行控制就是醫生和患者的首要任務。以糖尿病為例，隨著醫學的進步，糖尿病患者已經很容易做到帶病長期生存。世界上糖尿病史記錄最長的是一位美國人——鮑勃?克勞斯；他5歲時被檢查出患有1型糖尿病，到2011年他還能夠與醫生和糖尿病研究人員一道「歡慶」自己身患糖尿病85周年。
慢性病控制首先需要確定控制的目標和相應的標準；糖尿病控制的主要目標顯然是血液中葡萄糖濃度的控制，而糖化血紅蛋白（HbA1c）則被公認為是衡量血糖控制好壞的金標準。糖化血紅蛋白源於紅細胞中的血紅蛋白與血液中糖類相結合的產物。由於糖化血紅蛋白是通過不可逆的糖化反應緩慢形成的，不受每天血糖波動的影響，也不受運動或食物等外部環境短時變化的影響，能夠有效地反應糖尿病患者過去3個月左右的血糖控制情況，因此被視為反映長期血糖控制水平的主要指標。
目前國內外廣泛採用的2型糖尿病糖化血紅蛋白控制指標為HbA1c<7%。例如，美國糖尿病學會（ADA）和歐洲糖尿病研究會（EASD）在2015年更新其在2012年發布的關於2型糖尿病血糖管理的指南中指出，推薦HbA1c<7%的目標切點作為進行嚴格治療的標準[1]。中華醫學會糖尿病學分會在《中國2型糖尿病防治指南（2013版）》以及剛剛發布的2017版都使用了同樣的表述：「對大多數非妊娠成年2型糖尿病患者而言，合理的HbAlc控制目標為<7.0%」（以下簡稱《中國指南》）。
然而，這個已得到業界廣泛共識的HbA1c<7%的指標最近受到了挑戰。2018年初，美國內科醫師學會（ACP）更新了關於2型糖尿病糖化血紅蛋白控制目標的指南：「臨床醫生應該把大多數2型糖尿病患者的HbA1c控制目標設定為HbA1c 7%~8%之間」（以下簡稱ACP文章）[2]。
這個糖化血紅蛋白指標的更新一時間在國內外激起了熱烈的討論。美國糖尿病學會首席科學家Dr. Cefalu和美國內分泌學會前任主席Dr. Grunberger均明確表示：他們不同意美國內科醫師學會推薦的糖化血紅蛋白新指標。中華醫學會糖尿病學分會也對此新指標表示了不同意見，仍然強調「對大多數2型糖尿病患者而言，合理的HbA1c控制目標為<7%」[3]。在這些爭論的背後不僅反映出關於糖尿病控制臨床指南的制定方法差異，而且也反映出關於糖尿病控制策略的觀念差異。
為什麼要更新糖化血紅蛋白的控制標準？
當今醫學的主要特徵是循證醫學 (Evidence-based medicine, EBM)，即臨床醫生通常是依據「臨床診療指南」來決定治療方案。顯然，醫生在這種指南指導下做出的治療決策比醫生的個人經驗更為科學和可靠。筆者注意到，作為糖尿病控制的臨床指南，ACP文章特別指出：該文章所針對的讀者正是臨床醫生[2]。
目前，糖尿病治療領域存在著多個臨床指南。美國內科醫師學會針對2型糖尿病糖化血紅蛋白控制目標，選擇了被廣為使用的6個臨床指南進行了再評估，涉及到國家衛生和卓越醫療研究所（NICE，英國）、臨床系統改良研究所（ICSI，美國）、美國臨床內分泌學會與美國內分泌醫師學會（AACE/ACE）、美國糖尿病學會（ADA）、蘇格蘭校際指南聯盟（SIGN）、美國退伍軍人事務部與國防部等6家單位的指南。為了客觀地進行評估，美國內科醫師學會邀請了6位專家，並統一按照一個最近專門開發來用於評估臨床指南質量的方案「AGREE II」（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II；www.agreetrust.org）對這6個臨床指南進行了質量評估[2]。
從AGREE II方案得到評估結果來看，AACE/ACE和ADA的臨床指南的總體質量評估結果不是很好，而其餘4家單位的臨床指南的質量則相對較好；但即使是評估較好的4個臨床指南，評估專家對它們仍然有所保留，認為在實際應用時還需要對這些指南進行修訂[2]。ACP文章指出，「評估得分高的指南與得分低的指南之間的根本差別在於方法論的不同」；質量評估差的指南「往往沒有充分地考慮或評價那些用於決定推薦目標的因素。這類指南通常建立在挑選出來的研究報告和結果之上，注重相對效果與絕對效果間的比較，以及那些沒有臨床價值的替代措施，而沒有重視以患者為中心的健康獲益」[2]。
按照循證醫學的要求，臨床指南都是建立在「隨機對照試驗」（Randomized controlled trial, RCT）獲得的臨床證據之上。隨機對照試驗的循證等級最高，為第1級，而臨床經驗的循證等級則被定為第4級，僅僅比第5級「細胞試驗或者動物試驗」略高。因此，美國內科醫師學會進一步從這6個臨床指南使用的臨床證據所涉及到的隨機對照試驗中，選擇了5個大型、長期的隨機對照試驗結果進行了再分析。這些隨機對照試驗的共同特點是，比較成年2型糖尿病患者（基線年齡從53歲到66歲）在兩種治療條件下帶來的收益和風險：一種是要將糖化血紅蛋白控制在6.3%到7.4%之間的高強度降血糖治療，而另一種則是把糖化血紅蛋白控制在7.3%到8.4%之間的較低強度的治療[2]。
ACP文章指出，一個臨床試驗因為發現高強度降血糖治療導致了死亡率的增加而提前中止；另外一個臨床試驗也觀察到高強度降血糖治療帶來了更多的嚴重低血糖事件；而在其餘3個臨床試驗中，也同樣看到到高強度治療比標準治療引發更多的低血糖事件[2]。ACP文章由此歸納出這5個隨機對照試驗的一個共同點：「在所有的臨床試驗中，被隨機分配到採用更大劑量降糖葯的高強度治療組的患者出現的副作用要多於採用低強度治療的患者」；「總而言之，這些臨床試驗顯示出，指標定在7%或者更低的治療方案與指標定在8%左右的治療方案相比，前者在大約5到10年的治療期內並沒有減少死亡和大血管病變，但卻顯著增加了低血糖以及其他副作用」[2]。美國內科醫師學會正是通過對這些臨床試驗結果的再分析，得出「基於這5個臨床試驗的絕大多數指南給出HbA1c指標的合理範圍是7%~8%」[2]。
值得注意的是，ACP文章不僅更新了糖化血紅蛋白控制目標，而且還明確表示被廣泛認可的糖化血紅蛋白指標<7%的臨床證據不充分，「本文提及的這些臨床試驗的證據不足以評估HbA1c控制目標從6.5%到7%時產生的臨床效果，需要進一步的研究來填補這個空缺」[2]。此外，ACP文章還明確給出糖化血紅蛋白控制低於6.5%時的指導意見：當患者的HbA1c<6.5%，臨床醫生應考慮降低降糖藥物的治療強度[2]。
也許我們可以從個體化的角度來看待這種糖尿病控制指標間的差異。事實上，目前正在使用的各種2型糖尿病臨床指南都不同程度地強調糖尿病控制目標要因人而異。例如，剛剛發布的《中國指南（2017版）》針對不同健康狀況的老年糖尿病患者，就明確設定了相應的血糖分層管理目標——HbA1c從7.5%到8.5%。雖然美國內科醫師學會發布的糖化血紅蛋白控制目標也談論到個體化問題，但這個「HbA1c 7.0~8.0%」指標明確表明是針對「大多數2型糖尿病患者」。有意思的是，在《中國指南》2013年版和2017版提出的「HbA1c<7%」，同樣也是針對「大多數非妊娠成年2型糖尿病患者」。也就是說，目前圍繞著2型糖尿病糖化血紅蛋白控制目標的爭論不是在個體化層面展開，而是具有普適性的意義。
儘管個體化概念現在非常流行，但由於受到診治技術、醫療費用等條件的限制，付諸臨床實踐並非易事。臨床醫生日常面對的大多數成年2型糖尿病患者，往往沒有可用於目前血糖分層管理的如「年齡」和「併發症」等簡單明了的「個體化」特徵。在筆者看來，臨床醫生更需要的是具有普適性的指導意見。
2型糖尿病控制目標與糖化血紅蛋白控制目標是什麼關係？
ACP文章集中討論糖化血紅蛋白控制目標，當前的爭論也圍繞著這個單一目標。但實際上，對於2型糖尿病的控制目標並非局限在糖化血紅蛋白這一個指標上。在《中國指南》2013版和2017年版中都給出了同樣的「中國2型糖尿病綜合控制目標」，包括了血糖、糖化血紅蛋白、血壓、膽固醇、甘油三脂、體質指數等多個控制指標和具體的數值。換句話說，糖化血紅蛋白控制目標是糖尿病控制目標中的一個重要指標，但不是唯一的指標。
2型糖尿病患者不僅是血糖升高，往往也伴隨著高血壓和血脂異常。對這類多種指標異常的糖尿病患者，除了血糖指標要進行控制外，其他指標也應該加以控制。而其他指標的控制也有助於改善糖尿病患者的健康狀況。英國一個針對2型糖尿病患者降壓與血管病變發生風險的臨床試驗揭示，強化2型糖尿病患者的血壓控制可以顯著降低糖尿病大血管病變和微血管病變的發生風險[4]。也就是說，對2型糖尿病糖化血紅蛋白控制目標不能簡單化理解。在《中國指南》2013版和2017年版中都明確提出：「2型糖尿病理想的綜合控制目標視患者的年齡、併發症等不同而異。治療未能達標不應視為治療失敗，控制指標的任何改善對患者都將有益」。
糖尿病控制目標不僅不限於糖化血紅蛋白，甚至不限於患者身體的生物學指標。美國內科醫師學會提出了「高品質醫療」的觀點：「ACP認為，臨床醫生應該根據醫療負擔、患者喜好、健康狀態和期望壽命等參數平衡好患者的收益和損失，在此基礎上重新評估HbA1c控制目標並完善治療方案」[2]。
正如《中國指南（2017年版）》所強調的，目前糖化血紅蛋白控制標準仍是用於臨床診斷而非糖尿病預防和篩查等流行病學工作。顯然，臨床診斷的結果就是用於制定藥物治療方案。《中國指南（2017年版）》在「2型糖尿病高血糖控制的策略和治療路徑」提出了這樣的方案：如果單純生活方式干預不能使血糖控制達標，應開始單葯治療；如果單葯治療仍未達標，則可進行二葯聯合治療；還未達標則可採用三葯聯合治療等。但是，我們同時也要看到該指南所強調的「綜合控制」——合理的治療策略應該是綜合性的，包括降血糖、降血壓、調節血脂、抗血小板、控制體重和改善生活方式等治療措施。
筆者注意到，ACP文章特別指出：「雖然這個指南關注的是血糖的藥物控制，但是鼓勵通過飲食控制和生活方式改變來進一步降低控制目標。因此，醫生應該給患者相應的建議，強調通過生活方式干預來實現良好的血糖控制，包括鍛煉、飲食控制和減重」[2]。顯然，這段話傳遞出了一個信息：HbA1c 7.0~8.0%只是供醫生決定是否使用藥物的基本依據；藥物治療的目的就是把糖化血紅蛋白控制在這個範圍；要想進一步把糖化血紅蛋白降到<7%則應該依靠生活方式干預等非藥物手段來實現。這種對生活方式干預的強調與《中國指南（2017年版）》的觀點很吻合：「生活方式干預是2型糖尿病的基礎治療措施，應貫穿於糖尿病治療的始終」。
在此還有一個問題需要討論。美國內科醫師學會既然認為糖化血紅蛋白控制目標是用來指導醫生用藥，那麼把這個控制目標設定為一個區間範圍「7.0~8.0%」是有問題的。如果讓一個醫生依據該控制目標去用藥，是否當患者的HbA1c達到8.0%就算達標可以停止用藥？或者還需要用藥讓指標繼續下降到7.5%？或者還要繼續用藥直至7.0%？顯然，這種按照「區間」而非「切點」設置的糖尿病控制目標對於臨床醫生的日常實踐活動難以發揮出指導作用。
值得注意的是，從2型糖尿病治療的角度來看，糖化血紅蛋白控制目標從7.0%到8.0%的「區間」明顯過於寬泛，在這樣一個「區間」內可以發生很多不同的臨床事件。英國的一項2型糖尿病臨床研究表明，糖化血紅蛋白每下降1%，可以使糖尿病相關死亡風險下降21%，心肌梗塞風險下降14%，糖尿病微血管併發症風險下降37%。該項研究還特別指出：「任何一點糖化血紅蛋白的減少都能讓併發症風險下降」[5]。換句話說，讓患者的HbA1c指標達到8.0%還是達到7.0%，二者的臨床效果可能有著巨大的差別。
臨床指南面臨的挑戰
糖尿病是複雜性疾病，要制定出一個得到廣泛共識的高質量臨床指南並非易事。例如2004年，國際「經濟合作與發展組織」（OECD）就專門為統一各成員國糖尿病治療的控制目標發布過一個指導性文件；該文件指出：「大量證據表明，日常的臨床實踐難以符合醫學界自己提出的標準」[6]。早在上個世紀末，為了提高臨床指南的質量和達成共識，美國的「國立糖尿病、消化和腎臟疾病研究所」和大約20家公共以及私立衛生組織聯合發起了一個「糖尿病質量提升計劃」，其目的就是要建立一個有效的策略，以此去發展出能夠被廣泛認可並高效的用於糖尿病治療的完整診斷指標[7]。
一個臨床指南即使得到業界的廣泛認可，也依然是有局限的，「不可能適用於所有患者和所有的臨床情況」[2]。此外，臨床指南的內容始終是不完備的，需要隨著臨床知識和技術的進展及時地更新。例如，剛剛發布的《中國2型糖尿病防治指南》就是在該指南2013年版基礎上的更新版。在ACP文章的結尾，作者專門寫了一個註解：「所有ACP指南在發布5年之後或者新版發布之後，一律被視為自動撤銷或失效」[2]。
臨床指南不僅存在應用的局限性和知識的不完備性，而且要面對兩個更為艱巨的挑戰。首先，臨床指南的核心是要去平衡治療方案可能帶來的「收益」與「危害」，而確定「平衡點」不可避免地帶有很強的主觀判斷。美國內科醫師學會決定把糖化血紅蛋白控制目標設定在7%~8%之間，正是認為這個標準能夠給成年2型糖尿病患者帶來的治療收益大於副作用的危害。而美國糖尿病學會等組織不同意這個新標準的理由也同樣來自「平衡」的視角；在他們看來，美國內科醫師學會的新標準過於強調低血糖所帶來的風險，卻沒有重視嚴格控制血糖能夠降低併發症或心血管疾病的收益。
之所以出現這樣的分歧是源於一個更大的挑戰：臨床治療的不確定性。可以這樣認為，臨床指南的目的就是幫助醫生評估潛在得失並確定治療方案。但事實上，在對每一個患者的每一次治療中，醫生既不能百分之百保證讓患者得到預定的收益，也不能百分之百讓患者避免潛在的危害。因此，一方面要儘可能地制定出好的臨床指南，從而盡量降低治療決策的不確定性；另一方面要認識到醫學避免不了潛在的風險，醫生和患者都要去理解和接受治療結果的不確定性。
吳家睿 中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所 研究員
參考文獻
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[2] Qaseem A,Wilt TJ, Kansagara D, et al. Hemoglobin A1c Targets for Glycemic Control with Pharmacologic Therapy for Nonpregnant Adults with Type 2 Diabetes Mellitus: A Guidance Statement Update from the American College of Physician. Ann Intern Med, 2018, doi: 10.7326/M17-0939.
[3] 中華醫學會糖尿病學分會 遵循國家指南規範診療實踐：關於美國內科醫師協會更新糖化血紅蛋白控制目標的思考. 中華糖尿病雜誌, 2018, 10(4):248-250.
[4] Tight Blood Pressure Control and Risk of Macrovascular and Microvascular Complications in Type 2 Diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ, 1998, 317:703-713.
[5] Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of Glycaemia with Macrovascular and Microvascular Complications of Type 2 Diabetes (UKPDS 35): Prospective Observational Study. BMJ, 2000, 321:405-412.
[6] Greenfield S, Mattke S, and Nicolucci A. Selecting Indicators for the Quality of Diabetes Care at the Health Systems Level in OECD Countries. OECD Health Technical Papers, No. 15, OECD Publishing. 2004, doi:10.1787/165531523300.
[7] Fleming BB, Greenfield S, Engelgau MM, et al. The Diabetes Quality Improvement Project. Diabetes Care. 2001, 24:1815-1820.
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