重磅：Metarrestin有望阻斷轉移性癌的前進腳步！

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癌症是世界範圍內的主要死亡原因，對其他器官的轉移是許多癌症死亡的主要原因。 近年來由於原發腫瘤的篩查，早期發現和治療改善增強，癌症的生存率總體穩定增加。 然而，易於轉移的癌症仍頑固致死，部分原因是缺乏阻斷轉移過程的治療方法。 例如，具有早期傳播趨勢的胰腺癌的5年生存率為5％至7％，這在過去三十年中並未改變。近來，Kevin J. Frankowski教授等人發現了metarrestin作為有希望的抗癌化合物的證據。

癌轉移仍然是癌症死亡的主要原因，是由於缺乏針對其複雜機制的特異性抑製劑。為了鑒定選擇性靶向轉移狀態的化合物，Kevin J. Frankowski教授等人使用了核周室（PNC），它是一種具有癌細胞轉移行為的複雜的核結構，作為一個對超過140,000結構性多樣化合物進行高含量篩選的表型標誌。

通過篩選命中中最優化獲得的Metarrestin，在多種癌細胞系中分解PNCs，抑制體外侵襲，抑制人類轉移癌症在三種小鼠模型中的發展，並且延伸小鼠在沒有器官毒性或可辨別的不利影響的轉移性胰腺癌症異種移植模型中的存活。 Metarrestin破壞核仁結構並抑制RNA聚合酶（Pol）I轉錄，至少部分通過與翻譯相互作用於延伸因子eEF1A2。因此metarrestin代表了一種潛在的轉移性癌症治療方法。

Metarrestin影響因素的相關指征

儘管經過數十年的深入研究，但癌症進展和轉移的關鍵機制仍未完全了解。 轉移涉及複雜的多步驟過程，允許選擇具有逃避免疫系統監視，繁殖，遷移，浸潤和定殖不同器官的能力的癌細胞。因此，反映癌細胞的惡性能力的複雜表型標記可能是潛在的、 有助於確定有效的治療。

PNCs幾乎完全形成於癌細胞中，其發生率與體外和體內轉移密切相關，因此它們被認為是這種標記物。作為多成分複合體亞核細胞，PNCs可能反映了與轉移相關的複雜特徵相比較而言，一種更好的單一基因或基因產物。

儘管核素一直被用作癌症診斷病理學和預後的參數，但僅僅只有其作用及其作為惡性腫瘤治療靶點的可能價值在過去幾年中成為關注焦點。 越來越多的證據表明核糖體在核糖體生物合成以外的腫瘤發生中起關鍵作用。這些包括細胞周期調控，細胞凋亡，基因表達調控，對基因組應激的反應，細胞因子的分配和RNA轉運。

相應地，核糖體合成中的許多關鍵因子，包括核糖體蛋白，都是多功能的，可作為表觀遺傳調控和癌症進展的次級調節因子。這裡報道的metarrestin對rDNA轉錄的破壞與核仁是癌症的潛在治療靶點一致。

不同情況下患者的PNC發病率

metarrestin是一種對不同臨床前癌症組織具有選擇性轉移的小分子，腫瘤內暴露量高，無明顯毒性。 與經典的、單一目標驅動的抗癌藥物範例相反，metarrestin是從另一種選擇中獲得的方法，針對惡性腫瘤的複雜表型標記進行篩選。Metarrestin抑制Pol I轉錄，誘導核仁分離，減少核仁體積，並破壞PNCs，部分通過干擾eEF1A2功能。

由於轉移是癌症患者致死的關鍵原因，選擇性抗轉移活性和有限的毒性使metarrestin成為一種有前景的化療候選藥物。雖然研究結果表明metarrestin能選擇性地干擾eEF1A2的非翻譯功能，但其在PDX和其他類型的體內腫瘤中的作用，參與Pol I轉錄的精確的機制，以及Metarrestin其他潛在的功能性靶點仍需要進一步研究。

參考文獻：

Kevin J. Frankowski, Chen Wang, Samarjit Patnaik, Metarrestin, a perinucleolar compartment inhibitor,effectively suppresses metastasis

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