Nature：抑制炎症，治療阿爾茲海默症？

本文轉載自「生命奧秘」。

德國波恩神經退行性疾病中心（German Center for Neurodegenerative Diseases）的神經科學家Michael Heneka深知激進的想法需要令人信服的數據。早在2010年，只有少數幾位同事同意他的觀點，即大腦的免疫系統在痴呆症中起著至關重要的作用。因此，當年的5月，當一批新的結果提供了最有力的證據時，他既興奮，又緊張。

他的團隊已經以一個通常會發生阿爾茨海默病癥狀的小鼠品係為模型，敲除它的一個關鍵的炎症基因。基因被敲除的小鼠看起來非常健康：它們能通過記憶測試，並且幾乎沒有出現澱粉樣斑塊——阿爾茲海默症的標誌。然而Heneka知道，同事會認為結果完美得不真實。

事實上，他自己也為這樣完美的數據感到驚訝：他的預計是，敲除Nlpr3基因會保護小鼠的大腦，但他並沒有想到幾乎完全阻止了痴呆癥狀的發生。他認為，實驗肯定有哪裡出錯了。

他一次又一次地反覆分析結果。到了深夜，他才終於相信這些數據可能是真的。

在接下來的幾年裡，他證實了實驗沒有出錯。與他的同事一起，Heneka重複了這一試驗結果，並闡明了機制。自那以後，大量研究進一步證實了痴呆與大腦免疫系統之間的聯繫，並鑒定了所涉及的細胞和信號。但是目前還不能得出板上釘釘的結論——免疫系統和痴呆之間的聯繫是動態而多變的，會隨著疾病的發展而變化。

即便如此，這個想法也引發了製藥投資者的興趣。這些投資者看到了一個龐大而空白的市場：估計全球有5000萬人患有痴呆症——據WHO的預計，到2030年，這一數字將增加到8200萬。痴呆協會（Dementia Consortium）——一個位於英國的慈善團體和製藥公司團體——為8個藥物發現項目投入了450萬英鎊（摺合570萬美元），其中4個項目以炎症為作用靶點。

但是前方障礙重重。科學家還未就在疾病的不同階段是否需要增強或抑制免疫系統這一問題達成一致意見。同時，阿爾茨海默病中臨床試驗的一些實際問題——不完善的小鼠模型和早期招募患者的困難——也可能影響這種新方法的開發。雪上加霜的是，迄今為止，所有的阿爾茨海默病臨床試驗都以失敗告終，無一例外。

儘管如此，專門從事藥物研究的德國弗勞恩霍夫演算法與科學計算研究所（Fraunhofer Institute for Algorithms and Scientific Computing）的生物信息學家Martin Hofmann-Apitius指出，研究人員已經提交了多項與炎症相關的靶點有關的專利。他預測，很快大家就會看到一波臨床試驗項目。

堵塞和腫脹

德國精神病學家Alois Alzheimer是首位在二十世紀初描述痴呆癥狀和病理學的人。當他在顯微鏡下觀察並描畫存在認知能力衰退的一名女性患者的大腦切片時發現，患者大腦中含有β澱粉樣蛋白的斑塊和一種叫做tau蛋白質的纏結——這二者是阿爾茲海默症的標誌。同時，Alzheimer在早期患者的大腦組織中也發現了小神經膠質細胞——一種大腦中的免疫細胞——緊靠神經元。Heneka指出，Alzheimer已經注意到了免疫細胞，並把這些細胞與神經元畫在了一起。

儘管Alzheimer的草圖並沒有在小神經膠質細胞和疾病之間建立更深的聯繫，但Heneka記得，在20世紀90年代中期就有一些證據提示炎症和阿爾茨海默症之間存在聯繫。一些觀察表明，服用一些抗炎藥物（例如治療類風濕性關節炎的藥物）的人群發生阿爾茲海默症的概率似乎比一般人更低。有報道指出，小神經膠質細胞聚集在斑塊和腦部變性區域，而炎症分子，如細胞因子，則聚集在患者的腦脊液中。這些證據讓Heneka大受鼓舞。大多數科學家認為，這些觀察結果反映了對組織損傷的被動反應。但Heneka懷疑，炎症可能會主動引發疾病。

小神經膠質細胞已成為炎症與神經變性疾病之間關係的核心（圖：有益還是有害）。它們有兩個主要功能。一方面，小神經膠質細胞負責管理神經元及其突觸——神經元之間彼此交流的連接點——的健康狀況。它們在大腦中巡邏，尋找可能的威脅。當檢測到傳染性分子或其它異常分子，如β澱粉樣蛋白或受損細胞碎片時，小神經膠質細胞就會被激活，並發信號給其它小神經膠質細胞，然後開始清理異常分子。某些小神經膠質蛋白會聚集成大型複合體，即炎性小體（炎性小體的一個關鍵組成部分是NLRP3蛋白，就是Heneka靶向的那個炎性基因編碼的蛋白）。炎性小體以活化免疫分子的形式產生清除信號。一旦清理工作完成，炎症反應通常會消失，但在阿爾茨海默氏症中，小神經膠質細胞似乎仍然仍處激活狀態，繼續釋放炎症分子，但卻不能正確清理致病原。

2013年，小神經膠質細胞開始在阿爾茨海默氏病研究中頻頻露面。大約在Heneka發表抑制炎症緩解阿爾茲海默症的論文同一時間，《新英格蘭醫學》（New England Journal of Medicine）雜誌發表了兩項與阿爾茲海默症相關的基因變異的大型研究。這兩項研究都將遲髮型阿爾茨海默氏症的發生風險與TREM2基因聯繫起來。TREM2負責合成小神經膠質細胞膜上的一種蛋白。

神經科學家開始關注炎症在阿爾茲海默症發生、發展中所發揮的作用。免疫學家也是如此。於是，一個由神經免疫學家組成的跨學科團體形成了。義大利米蘭大學（University of Milan）的神經科學家Michela Matteoli表示，突然之間，好機會就來了。Matteoli現在在人文研究所（Humanitas Institute）的免疫部門開展了一個神經科學項目。在研究所里，她發現了一種缺乏免疫系統特定元素的小鼠模型，免疫學家從未用它來研究大腦功能。Matteoli表示，她們需要的很多工具事實上都已經有了。

英雄？惡魔？

大腦的衛士小神經膠質細胞是如何成為驅動阿爾茨海默病發展的元兇的？去年，Heneka等人發表了論文，闡述了小鼠模型上這種轉變的可能機制。他們發現，活化的小神經膠質細胞會以小團塊的形式丟棄炎性小體的殘餘物，這些小團塊被稱為微粒。微粒繼續引起新的β澱粉樣蛋白聚集，在大腦中傳播該疾病。Heneka指出，這就是一種炎性風暴。有毒的β澱粉樣蛋白促進炎症，而炎症又反過來促進更有毒的β澱粉樣蛋白的聚集。

目前他正與波恩大學（University of Bonn）的免疫學家Eicke Latz一起開發一種能阻止炎症形成的藥物。這種藥物使小神經膠質細胞能夠繼續在大腦中發揮清理工的作用，但不募集其它小神經膠質細胞來幫助清理。這樣就能將炎性風暴控制在局部。

Latz於2016年與其他合作者共同創立了馬薩諸塞州波士頓的初創公司IFM Therapeutics。該公司去年被製藥公司Bristol Myers Squibb收購，並且已經開發了一些候選藥物來阻止炎性小體的形成。Latz和Heneka希望在未來幾年能開始臨床試驗。

與此同時，世界各地的神經免疫學家正試圖深入理解小神經膠質細胞的生物學，以確定是否有其它方法可以為阿爾茨海默病和其它神經退行性疾病設計免疫療法。一些科學家認為小神經膠質細胞的正常活動可以更有效地清除毒性β澱粉樣蛋白，並完全避免炎性風暴。

針對小鼠和人類屍體的大腦進行的兩項研究表明，聚集在大腦斑塊周圍的小神經膠質細胞非常特殊。相比於常規小神經膠質細胞，它們的部分基因被上調或下調。這些基因模式提示，這類小神經膠質細胞似乎試圖上調其看家功能，以對抗斑塊。其中一些基因移除了免疫細胞的檢查點，從而激活細胞。其它基因則增強了細胞感受損傷的能力，或增強了細胞吞噬有缺陷分子的能力。在每種情況下，基因表達模式都表明小神經膠質細胞正在加強自身的防禦功能，以保護大腦。

以色列威茲曼科學院（Weizmann Institute of Science）的免疫遺傳學家Ido Amit開展了一項阿爾茲海默症相關小神經膠質細胞基因表達模式的研究。他指出，在這些基因中，已有大約十幾個突變已經被確定為人類阿爾茨海默病的危險因素。

Amit指出，小神經膠質細胞聚集到斑塊處肯定是有原因的，我們可以利用這一點來治療疾病。結果似乎告訴我們關於系統生物學的強有力的信息。如果我們能夠幫助小神經膠質更有效地發揮其正常功能，並避免過度清潔，就可避免疾病癥狀，而不是惡化病程。

如果你對小神經膠質細胞在痴呆中的重要性——無論是好的作用還是壞的作用——還存疑，這些論文完全可以打消你的疑慮。更重要的是，小神經膠質細胞甚至可以被身體其它部位的炎症激活。流行病學研究表明，生活中的感染負擔增加了晚年認知障礙或痴呆的風險。近日，德國神經退行性疾病中心（German Center for Neurodegenerative Diseases）的Jonas Neher等人發現，通過將脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）分子注入腹腔，引發小鼠炎症，可導致大腦中小神經膠質細胞中基因表達的持續變化——即使LPS本身並沒有進入小鼠的大腦。低劑量的LPS導致β澱粉樣蛋白和斑塊的水平增加；高劑量LPS卻反而減輕了感染負擔。

小神經膠質細胞甚至可能會參與其它神經退行性疾病，因為在肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和帕金森氏病模型中也觀察到類似現象。Matteoli和其他研究人員的研究表明，小神經膠質細胞可能與腦部疾病，包括一種名為Rett綜合征的神經發育障礙有更廣泛的聯繫。

避免炎性風暴

Amit現在正在與合作的研究人員討論如何提高小神經膠質細胞的看家功能。他認為，當損傷嚴重時，增強小神經膠質細胞活力，將有助於增強機體的防禦功能。

其他人擔心，在疾病晚期激活更多小神經膠質細胞可能會使事情變得更糟。波士頓哈佛醫學院（Harvard Medical School）的神經免疫學家Oleg Butovsky是另一項關於小神經膠質細胞基因表達的研究的負責人，並且正在開發不同階段識別大腦小神經膠質細胞的生物標記物。Butovsky認為，目前尚不清楚小神經膠質細胞應該被加強還是被抑制，或者甚至在疾病進展的不同階段是否可以使用不同的策略。

並不是所有的科學家都認為免疫系統在神經退行性疾病中的作用可以通過小神經膠質細胞抑制。紐約哥倫比亞大學（Columbia University）的神經學家Philip De Jager正在開發一種以小神經膠質細胞為靶點的阿爾茨海默氏病療法，但他表示來自身體其它免疫系統的細胞，如在大腦中的數目相對少的T細胞，可能也在神經退行性疾病中扮演了重要的作用。

儘管研究人員越來越希望開展臨床實驗，但有兩個問題極為棘手：第一，阿爾茨海默病研究中使用的小鼠模型與真實人體情況相差甚遠；第二，很難找到適合測試新療法的受試者。

攜帶易患阿爾茨海默病的基因突變的小鼠確實會有一些癥狀，但疾病發生、發展太快。這就讓科學家難以確定應該何時給予治療。如聖路易斯華盛頓大學醫學院（Washington University School of Medicine）的Marco Colonna就明確指出，小鼠模型的發病速度太快了。Colonna在TREM2的生物學方面做了大量工作。他還指出，研究阿爾茲海默症的科學家也認識到了，構建能更自然地積累澱粉樣蛋白的模型是重中之重。

事實上，尋找處於阿爾茲海默症早期的患者來測試試驗性藥物也非常困難。阿爾茨海默病研究人員認為，許多早期的試驗失敗並不是因為假說——即β澱粉樣蛋白和tau參與了這種疾病——是錯誤的，而是因為治療的時候疾病就已經處於晚期了。通常患者只有在斑塊負荷嚴重，疾病到了晚期才會參與試驗，但此時疾病可能已無法逆轉了。Heneka指出，這也可能是為什麼萘普生或羅非昔布等抗炎藥物與其它潛在治療方式的試驗都以失敗告終，並且對阿爾茨海默病患者沒有益處的原因之一。 科學家已經開發了用於識別處於疾病非常早期的患者的生物標誌物。即使如此，這些測試也非常昂貴和繁瑣，需要腦部掃描和脊髓提取。而這些標誌物本身也需要在實踐中完全驗證。

不過，這些不確定因素並沒有抑制科學家和葯企的熱情。該領域的科學家認為，神經退行性疾病最後可能會與癌症免疫治療一樣，主要依賴調控自身免疫系統來治療疾病。這種並非傳統上認為的免疫疾病的神經退行性疾病，可能具有免疫基礎。

當Heneka回想自己結果好到出奇的小鼠實驗時，他還是對於使用免疫療法治療阿爾茨海默病持謹慎樂觀的態度。但新的試驗需要面對困擾以往臨床試驗的問題。Heneka表示，沒有人希望因為藥物以外的原因而導致試驗失敗。不過，他從未見過一隻原本應該發生阿爾茲海默症的小鼠能如此順利地通過記憶測試。

原文檢索：

Alison Abbott. (2018) Is 『friendly fire』 in the brain provoking Alzheimer』s disease? Nature, 556: 426-428.

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