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哪些炎症因子可作為精神分裂症的生物標記物及預測因子?

絕大多數對精神分裂症發病機理的生物學研究集中在神經生化基礎方面,主要有三個方面的假說,包括DA假說、5-HT假說和谷氨酸假說,以及遺傳因素、母孕期病毒感染、產科併發症、自身免疫性疾病等。目前越來越多的證據也表明免疫及炎症反應可能在精神分裂症的病理生理中發揮著重要作用。

哪些炎症因子可作為精神分裂症的生物標記物及預測因子?

很多研究也證實了大腦中增加的促炎癥狀態在精神分裂症患者中的作用。這種促炎癥狀態增強神經毒性促炎因子,如TNF-α、自由基 、補體因子和犬尿酸等,減少神經元的增殖,導致神經元的連接性降低,最終導致腦組織損失。大腦的促炎癥狀態也增加谷氨酸能和多巴胺能神經傳遞相互作用,其可誘導或加重精神分裂症的陽性、陰性和認知功能。

IL-6與精神分裂症

促炎細胞因子的神經活性主要由小膠質細胞介導。小膠質細胞(MI)在中樞神經系統(CNS)中發現,是神經膠質細胞的一種,相當於腦和脊髓中的巨噬細胞,大約佔CNS神經膠質細胞群體的20%以上,在海馬、基底節和黑質中濃度較高。

活化的MI產生IL-6(interleukin-6,白細胞介素-6),這是一種多效性細胞因子,在細胞因子網路中起到關鍵作用,它可調節多種細胞的生長與分化,具有調節免疫應答、急性期反應及造血功能,並在機體的抗感染免疫反應中起重要作用。IL-6作為與神經免疫和神經內分泌相關的神經營養因子,可刺激神經元突起生長及神經元再生,這可能與精神分裂症的神經退行性病變發病機制相關。

在一項研究中發現,IL-6和TNF-α(tumor necrosis factor-α,腫瘤壞死因子-α)抑制多達50%成年海馬神經發生。然而,受損神經僅被IL-6所抑制,這表明IL-6在小神經膠質誘導的炎症反應的神經發生中起著至關重要的作用。

  • 許多研究報道了IL-6增加精神分裂症的患病率,以及在精神分裂症患者血清中IL-6水平比健康對照組更高。升高的IL-6誘導海馬和前額葉皮層DA和5-HT的活性增強。
  • 但也有不同的結果 ,最新也有研究顯示,未服藥首發精神分裂症患者血清IL-6水平低於健康對照組。
  • 有趣的是,研究表明精神分離症高危人群中IL-6水平升高,IL-6可能是早期精神病性癥狀的一個生物學標記。這可能與它啟動了免疫應答有關,尤其是B細胞系統的激活,所以它可能是精神分裂症免疫系統中的關鍵因子。

NLR與精神分裂症

作為一項評價全身免疫狀態的指標 ,中性粒細胞-淋巴細胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)是一種新的、簡易和經濟的全身炎症反應標記物。NLR是血常規中性粒細胞計數與淋巴細胞計數之比,是一種創傷小、經濟便捷、敏感性和特異性均較高的炎症標記物。NLR代表了炎症激活因子中性粒細胞與免疫因子淋巴細胞之間的平衡狀態,NLR越高則表明這種狀態失衡越明顯,即炎症越嚴重。

NLR與許多炎症疾病相關,尤其是惡性腫瘤,心血管疾病,胰腺炎,腸易激綜合征和創傷等。NLR也已顯示與動物研究中的慢性應激相關。目前針對NLR與精神疾病關係的研究顯示,阿爾茨海默病及精神分裂症患者組有較高的平均NLR和中性粒細胞比例,而淋巴細胞比例較低。


HCY與精神分裂症

同型半胱氨酸(Homocysteine,HCY)是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產物,多巴胺、去甲腎上腺素均在酪氨酸經系列酶的作用下合成。高HCY也可引起BH4的合成過程發生障礙,而BH4又是DA、5-HT生物合成的重要輔酶。由此可見,HCY代謝失衡能引起中樞神經系統單胺類神經遞質內平衡的紊亂,影響大腦的各項正常功能團。另外,HCY能通過NMDA受體介導興奮性神經毒性作用,這些因素均可促進神經細胞凋亡及神經退化。所以,在神經系統發育過程中,如果存在HCY的代謝失衡,就有可能使神經系統的正常發育受到上述不利因素的影響,進而出現臨床精神病性癥狀。

很多研究結果均顯示,精神分裂症患者血清中HCY的檢出率均高於健康對照組,說明HCY對精神分裂症的發病有密切的關係。還有研究提示,HCY可能還是一種炎症物質,能誘導炎症、免疫反應共同的轉錄因子NF-kB的激活。朱建華、毛瑞陽等研究結果提示,HCY對小膠質細胞IL-6的分泌有一定的刺激作用。而IL-6作為細胞因子在精神分裂症的免疫及炎症反應過程中有重要作用,可以推測HCY也是精神分裂症的免疫及炎症反應過程中的重要因素。


CRP與精神分裂症

C反應蛋白(CRP)是指在機體受到感染或組織損傷時由IL-6及腫瘤壞死因子等細胞因子誘導的一些急劇上升的蛋白質(急性時相反應蛋白)。CRP可以激活補體和加強吞噬細胞的吞噬而起調理作用,從而清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細胞,在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用。血液中CRP是反映機體感染和其他炎症反應的敏感指標之一。

最近的兩項薈萃分析顯示,與對照組相比,精神分裂症患者的CRP水平升高。也有研究結果顯示白細胞介素能誘導上調精神分裂症急性期的CRP水平。

精神分裂症是一種複雜和多因素的精神障礙,具有明確的癥狀和終身過程,但目前為止還沒有令人滿意的生物學解釋。越來越多的證據表明,免疫和炎症反應可能在精神分裂症的病理生理中發揮重要作用;並且也已經觀察到在精神分裂症患者中存在各種免疫水平改變,例如活化淋巴細胞的頻率增加、炎症細胞因子的水平異常和有致病性自身抗體等。進一步的研究將有助於闡明免疫炎症因子與精神分裂症臨床特徵及發病機制之間的關聯,並明確對一些精神分裂症患者輔以抗炎治療是否必要。

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