一項曾經宣告失敗的臨床試驗，仍然有望挽救抑鬱症患者？

最新 05-23

用DBS治療抑鬱症的一項早期試驗曾面臨中止和質疑。儘管它不能告訴我們太多有關治療本身的問題，但它揭示了臨床試驗不斷變化的本質。

DAVID DOBBS

發表於 MOSAIC

封面：Eleanor Shakespeare

總有那麼一些臨床試驗實施起來困難重重，神經內科醫生海倫·梅博（Helen Mayberg）用以驗證她開發了15年的抑鬱症治療方法的試驗便是其中之一。她採用的治療方法是在患者頭頂鑽兩個洞，將兩個電極插入大腦深部的布羅德曼25區。這裡有一對淡粉色的弧形腦組織，叫做胼胝體下扣帶回，它的大小和形狀跟一個嬰兒彎曲的手指一般，布羅德曼25區就佔據著這隻手指的指尖部分。電極通過電路與埋在患者胸口皮下的電池相連，放置到位後便開啟。

在2003年到2006年間，梅博前後分別在多倫多大學和埃默里大學嘗試了這個試驗性的腦深部電刺激手術（以下簡稱DBS），試驗對象包括20名遭受多年抑鬱症折磨，已經嘗試過所有可能的治療方法的患者。她認為抑鬱症患者大腦的布羅德曼25區是一個過度活躍的神經接線盒。梅博設計該試驗的目的是想要看看DBS產生的刺激能否鎮靜25區，並以此緩解患者的絕望情緒。2005年，梅博發表了取自前6位患者的第一份試驗結果，這6位患者表現非常好，剩下14位患者也逐漸表現出了類似的積極進展。大部分人的抑鬱指數降低了一半，大約三分之一的患者得到完全緩解。

梅博在2005年《神經元》（Neuron）上發表的文章令她的同事驚訝不已。在幾乎病入膏肓的患者身上能得到這樣的治療效果令人驚嘆。前美國國家心理健康研究所（US National Institute of Mental Health）所長湯姆·英賽爾（Tom Insel）將其成果評價為「一條新的認識抑鬱症的途徑」。2006年，這項成果逐漸進入公眾視野——我在同年4月份的《紐約時報》上寫了一篇介紹梅博工作的文章；9月份時，CBS電視台《新聞60分》節目對此進行了報道。她的手機從此再也沒有安靜下來過——記者打進電話想要採訪她，大學及研究所想邀請她去講課。打進電話的還有大量無助的抑鬱症患者，或是他們同樣無助的家屬，在看到報道之後渴望能夠接受該治療。梅博變得炙手可熱。

沒過多久，梅博所使用的神經刺激器的製造商聖猶達醫療公司（以下簡稱聖猶達）決定開展一項臨床試驗，為梅博提出的治療方案爭取美國食品和藥品管理局（以下簡稱FDA）批准。要說一切進展太快的話必定伴隨風險。梅博和她的同事用DBS治療的患者越來越多，同時他們注意到一些可能影響治療效果的因素，比如患者抑鬱的程度，醫生放置刺激器的位置。如果繼續探尋下去，很可能會使治療更加有效。當然如果無止境地探尋下去，你總是會發現更多的影響因素，但是總有一天需要向前推進。重要的是這個治療方法現在切實有效，這些患者正在起死回生。

於是在2008年，經過一番探討，梅博加入了一個橫跨北美，由二十多位科學家構成的臨床試驗團隊，幫助設計並實施臨床試驗。這種多中心，大規模的臨床試驗，一般都是由贊助商——也就是聖猶達負責管理。這個團隊的很多科學家以前做過臨床試驗，不過梅博還沒有。同時這個團隊，包括梅博在內沒有一個人可以全權指導試驗的全部內容。她希望能盡自己所能保證這個試驗規程嚴格，同時患者能夠接受到良好的治療。聖猶達將這個試驗命名為Broaden試驗，取自Brodmann Area 25 Deep Brain Neuromodulation（布羅德曼25區腦深部神經調節）。試驗計劃是聯合20個神經外科中心，在200位難治性抑鬱症患者的大腦內植入聖猶達公司的DBS設備，並激活其中三分之二，剩下三分之一作為對照組，在植入6個月後激活。任何直接接觸患者的人都不會知道具體哪個患者在哪個組。在植入設備後的兩年內，科學家將跟蹤隨訪兩百位患者的病情進展。治療組的表現會比對照組的好嗎？他們又能趕上梅博親自治療的患者的表現嗎？

2017年臨床試驗結束，這比本來設定的試驗結點晚了不少。Broaden不僅揭示了上面問題的答案，同時揭示的還有臨床試驗本身的限制造成的矛盾和困惑，以及科研的本性，還有這兩者之間的區別。

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試驗開始很順利，三個外科中心陸陸續續在2008年和2009年初完成了30例DBS植入。根據計劃，試驗進行到這個階段要進行一個強制性的安全評審。試驗因此暫停了幾個月，這期間科學家完成了一個安全性報告並和FDA一同審閱。完成之後，DBS植入項目從三個外科中心擴展到了十五個。新植入DBS患者的數據在後續幾個月陸續得到匯總，雖然其中很多人的抑鬱程度有所改善，但是比起梅博之前治療的患者，他們的進展卻沒有那麼迅速。這個結果並不意外——大型、雙盲對照臨床試驗的結果比起沒有對照的開放試驗，經常會顯得差強人意（開放試驗，或者說「非雙盲」試驗，指所有的患者都知道自己接受的治療手段）。所以梅博並沒有太在意這些早期數據。

2011年和2012年，隨著15個外科中心在越來越多的患者中完成了DBS植入，Broaden試驗進行到了接受第一次評估的時刻，即試驗中期的「無效性分析」，用以評價試驗進展。接受「無效性分析」的前提是至少75個患者完成DBS植入，時間持續至少6個月，其中又有至少三分之二在治療組，三分之一在對照組。因為有一大批患者都滿足以上條件，所以這個中期分析總共囊括了90位患者。這個時候要回答的一個主要問題是，這些患者的治療進展對比試驗設定的主要目標，達到了什麼樣的程度，即「結果評估」。在這類FDA臨床試驗中，主要目標必須要在計劃試驗時聲明，這個目標必須清楚，簡潔，這樣可以避免試驗規則變來變去，或者試驗當中出現欺騙行為。同時這個目標必須反映治療目標，這例的主要目標就是抑鬱程度的改善。

Broaden試驗六個月時的主要目標是「至少40%的治療組患者的抑鬱評分減少至少40%」。試驗使用「蒙哥馬利抑鬱評定量表」進行評定，這是一個臨床醫生常用的抑鬱症調查問卷。蒙哥馬利量表包含10個問題，總分60，用以區分抑鬱症嚴重程度。一般將9或10分以下定義為無抑鬱症，10分到18分定義為輕度抑鬱，19到34分定義為中等程度抑鬱，35分以上為嚴重抑鬱。Broaden試驗的主要關注點是長期的改善，因此將11分以下定義為無抑鬱症（或臨床緩解），除此之外沒有定義抑鬱的嚴重程度。

參與Broaden試驗的患者基本上已經嘗試過所有可能的治療方案，但是都沒有獲得持續的緩解。他們的量表分數平均都在30多。對於這些患者而言，量表分數降低40%代表他們依舊處於抑鬱狀態，但是沒有那麼嚴重了——考慮到這些患者曾經有多麼難治，這可稱得上是一個宏偉目標。不過在參考了之前梅博令人矚目的結果之後，這個目標看起來還是可以達到的。

將目標設定為40%改善的同時，Broaden團隊同時很想知道有多少患者可以達到完全緩解。這些患者的表現能趕上梅博的開放試驗的結果么？不幸的是，以上的樂觀估計並沒有出現。2012年底，試驗團隊將90個患者治療6個月後的數據統計後發現，跟梅博所治療的患者的結果完全沒法比。60個治療組患者中，只有20%（12名）患者的抑鬱分數在6個月治療後降低到了目標值以下，即預期的降低40%；同時，只有5%（3名）患者得到完全緩解。這個結果和空白對照組的結果基本一致，後者在植入未激活的設備6個月之後，有17%患者的抑鬱分數達到目標值，7%的患者得到完全緩解。

雖然中期分析的結果給試驗潑了點涼水，但是並不代表這個試驗就因此終結。中期分析的目的是「估計」，即如果給200名患者植入DBS至少一年時間，這個試驗能夠達到其主要目標的可能性。但是如果計算出來的可能性，比FDA預先設定的該試驗的最小可能性低的話，那FDA通常會因為認定「無效」而終止這個試驗。

FDA將Broaden試驗的成功率設定為十分之一。無效性分析得出的成功率是六分之一。準確的說這個幾率還是比較低，但是足以通過FDA設定的條件。Broaden試驗得以繼續開展。

然而，贊助商卻有權終止臨床試驗，而聖猶達此時也這麼做了。2013年，該公司通知Broaden團隊，包括梅博在內的15家科研中心的科學家，他們將要終止Broaden試驗。聖猶達並沒有公布這麼做的理由。DBS手術的成本最高可以達到一個患者10萬美金，對聖猶達來說，繼續試驗的成本太高了。也許他們自己有一個認定試驗無效的成功率標準，也許這個成功率比六分之一要高。不管怎樣，他們還是終止了Broaden試驗。

聖猶達以及之後將其收購了的雅培公司（Abbott），會繼續為已經參與臨床試驗的患者提供照料，其中有些人選擇將植入的DBS移除。他們也繼續為參與試驗的研究中心支付科研經費，用以收集患者的實驗數據，一直到所有患者達到植入後兩年這一時間點。但是他們沒有再給更多的患者植入DBS，同時他們停止了FDA許可的申請。試驗啟動五年，在差不多花了一千萬，同時也是梅博給她第一位嚴重抑鬱患者植入首個DBS十年後，Broaden試驗宣告終結。

Eleanor Shakespeare

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當這個被稱為過去十年內最有希望、最新穎、並被寄予眾望的抑鬱症治療試驗終結的消息傳出後，得到的第一個反應是——沒有任何反應。聖猶達沒有發聲，參與的科學家因為都簽了保密協議，所以在數據發表之前不能發表相關討論意見。沒有任何一個參與人員對試驗終止公開發表意見。

世上沒有不透風的牆，還是有一些信息泄露了出來。

第一個泄露出來的信息來自業界分析師詹姆斯·卡沃托（James Cavuoto）。2013年底，他在自己的newsletter《神經科技商業報道》中發表了一篇文章，提到他在一個科學會議上聽到Broaden試驗沒有通過無效性分析：「這個消息，給原本氣氛愉悅的會議蒙上了一層陰影……再一次，當一個充滿潛力的新技術被迫停滯數年的時候，業界能做的也只有收拾殘局，重整旗鼓。」

卡沃托這篇文章的剩餘部分遣詞小心，造句微妙。但是那個匿名者提供的信息——「沒有通過無效性分析」，則明確意味著Broaden試驗是被FDA終止的，因為它沒有通過FDA設定的成功率標準。不管怎樣理解，「沒有通過無效性分析」聽起來都不怎麼中聽，因為其中的「無效性」（futile），放在一般語境里，就是「沒有意義」（pointless）。卡沃托在文章里明確指出他認為梅博的治療方法是成功的，並且有潛力的，但是因為聖猶達公司以及參與人員的沉默不語，他使用的「無效性」這個詞（在這裡會被一般讀者理解為「沒有意義」），為後續跟進的媒體報道和討論定下了基調。

一直關注Broaden試驗的一些記者和博主隨後也加入討論，其中有些人在討論的時候則更加審慎。

2014年1月，卡沃托發表文章後一個月，一位署名」神經批評家」（Neurocritic）的博主再次報道了他的文章，並在此基礎上提供了更深刻的見解。神經批評家算是神經精神科學博主中言辭比較犀利的一位，同時他也是梅博治療方法的長期追隨者。這篇結構嚴謹，內容豐富的文章拋磚引玉，在接下來兩年內，評論區內充滿了同樣結構嚴謹，高質量的討論。討論者中有10到12名自稱是參與試驗的患者（因為很多人匿名留言，另外一些人在他人評論下評論，所以要得到準確的數字不太可能）。其中有兩三人，或是四個人聲稱治療並沒有改善他們的抑鬱，有一兩個人說他們遭受了嚴重的併發症，雖然這些併發症已知可能伴隨這類手術出現，但是讀起來還是令人痛心不已，更不要說親身經歷了。大概七到九名評論者說該療法在自己身上，或者自己伴侶身上起效了；有幾個人說這種療法救了他們的命。

2014年3月，《科學美國人》在線專欄作者約翰·霍根（John Horgan）也就Broaden試驗被終止發表了一篇文章，在其中他引用了卡沃托的描述——「沒有通過無效性分析」。霍根曾撰文批判過梅博的治療方式（當然也批判過我報道她的一些文字）。有兩位讀者評論說他們親身參與了該試驗，並聲稱這種治療挽救了他們。另外一個人說他太太參加了試驗，但是出現了嚴重的記憶和認知問題（這些人和在神經批評家博客留言的可能是，也可能不是同一批人）。霍根對整個事件的描述是非常尖銳並且準確的。其他人對Broaden試驗的描述，則是通過流露的隻言片語將其定義成一個徹徹底底的失敗。此時此刻，信息的缺失為肆意的揣測提供了發揮空間。

梅博看到這些文章和評論，以及同事間不時傳出的閑言碎語後感到很吃驚。「我感到很屈辱。我向聖猶達要求他們發表公開聲明，因為現在關於試驗停止這件事流傳在外的只有謠言，以及幾位患者的糟糕體驗。」聖猶達繼續保持沉默。不久之後，在會議上遇見梅博的同事都會對她報以安慰，並為試驗的失敗而感到由衷的抱歉。

一天她收到一封回復經費申請的郵件，經費申請負責人回復道：「如果這個治療方法無效，你為什麼還要繼續研究它？」另一個期刊的編輯在回絕她發出的一篇論文時這樣回復：「每個人都知道這種治療方法失敗了，你為什麼還寫這方面的文章？」。梅博開始擔心她的整個研究項目可能都岌岌可危。

但是之後發生的一件事情，卻在同一時間同時擴大並緩和了試驗終止造成的影響——患者開始逐漸好轉。

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準確的說，DBS治療並沒有像我們期望的那樣起效。和預想的一樣，這個治療方法並沒有幫到很多人。在開始治療後第一年，90位患者中有10個人或因為抑鬱惡化，或因為出現了自殺傾向而脫離了試驗（其中四個人的設備被移除）。最終，有37名患者因為沒有感受到明顯改善而最終選擇將設備移除。

同時意料之中的還有，在如此絕望的患者群中進行手術，伴隨著潛在的副反應及併發症，這些情況或多或少在神經批評家的博客評論中被提及。總的來講，至少有9位患者反饋自己的抑鬱程度加重，6人反饋出現了感染，另外一些出現了如頭痛或者一種叫做「弓弦現象」（埋在皮膚下的電線因為與組織黏連而造成拉扯感）的副反應。3位患者的焦慮程度加重，1人出現自殺念頭，1人自殺未遂，2人自殺。

史蒂夫·奧格博（Steve Ogburn）可能是所有這些患者中最有名的。他是一名建築師，在2012年11月底於斯坦福醫學院接受了DBS手術，在手術後沒多久就出現了併發症。他在2014年上傳了一段視頻，在此後被約翰·霍根及其他報道他的博主引用。在視頻中他描述了一個痛苦的情景：嚴重退化的認知能力，持續的抑鬱，嚴重的頭痛，埋在皮下的電線周圍無止境的疼痛。2013年12月，斯坦福的團隊將他腦中的DBS移除，但是這些併發症並沒有隨之消失。

一位來自米尼蘇達的小學老師，麗薩·維克（Lisa Wick）也遭受了併發症的困擾。不過她的併發症是在起初還算成功的植入後過了7年才出現的。2008年，當麗薩首次接受植入的時候，她已經抑鬱很多年，嘗試過不同的藥物組合、心理治療和好幾輪電擊治療。她告訴我：「那個時候我只是活著而已，我會白天教書，然後回家，崩潰。」

一如其他使用DBS治療後好轉的患者，麗薩清楚的記得在手術台上，刺激器打開的瞬間她就立馬感受到了不同。「我突然開始說話了，就像綠野仙蹤裡面黑白畫面突然變成彩色，我立馬就感覺好了起來。」伴隨她數十年的痛苦轉眼間消失不見。

麗薩的抑鬱在一年內就改善到了她可以輕鬆應對的水平。之後她的狀態一直都很穩定，直到2015年，在換電池之後出現了感染。感染沿著電線一直蔓延到顱骨，最終，芝加哥的團隊不得不移除她腦中的設備。

設備移除後，麗薩又滑入了術前那個足以令她癱瘓的抑鬱深淵。就這樣煎熬了大約一年後，在梅博的幫助下，達拉斯的Broaden團隊再次給麗薩腦中植入了設備。據梅博描述，這個團隊得以成功複製首次植入的位置及設定。麗薩在這次手術中處於麻醉狀態，但是她清醒過來後的第一個感受就是一直折磨著她的「那種可怕的」痛消失了。在接下來的一年中，麗薩恢復到她被感染前的狀態。她在2017年12月告訴我：「這是一次漫長的等待，但是我終於還是回到了我日思夜想的地方，我回來了。」

雖然從統計學角度出發，麗薩和奧格博的故事都只是個例，但是絕不能說毫無意義。他們讓我們感受到這些案例的複雜、豐富和多樣，感受到命運以及生物本身是多麼變幻無常。他們展現了針對如此摧人的病痛，進行這種高風險的侵入性治療所伴隨的巨大風險。但是在一個臨床試驗裡面，通常只有冷冰冰的顯著性和非顯著性兩個結果。而這類案例的顯著性，則被限定於他們能夠在多大程度上代表研究中小組水平的數據。在這些結果當中，一個案例僅僅能代表90個數據點中的一點。兩個代表麗薩和奧格博的點分別位於分布曲線的兩端。梅博本人也承認，如果選擇分析六個月的數據，這個試驗顯然失敗了。

但是這個治療方法呢？在2013年11月試驗被停止後幾個月甚至幾年，隨著更多繼續接受治療的患者提供的數據積累，結果清晰的顯示越來越多的患者正朝向並超過設定的改善40%這一閾值。有些患者甚至得到完全緩解。

大部分科學家都可以在數據積累後及時獲得分析報告。但是最終結果，在經歷了論文受期刊限制刊登，聖猶達拒絕分享原始數據所有權，論文作者就數據相關性發生分歧等一系列事件之後，才得以在2017年10月首次被公布。

最終發表在《柳葉刀—精神病學》（Lancet Psychiatry）的這篇文章列舉了DBS激活後24個月內的患者數據。當跟蹤隨訪時間由中期無效性分析設定的六個月延長為兩年時，治療組抑鬱分數下降超過40%的患者數翻了一番，達到了全部治療組人數的一半。完全緩解率也上升了，從六個月的10%達到了24個月的31%。這些結果和梅博的開放試驗結果不相上下。

同樣振奮人心的是對照組患者的結果。他們的DBS設備在植入後6個月被激活，兩年後他們的改善程度也與治療組患者差不多。但是對照組患者的完全緩解率較治療組卻要差一些。這也許是因為對照組的樣本量相對較小，而小樣本會放大抑鬱分數中的細小差別帶來的統計學影響。我們並不知道是否存在這種情況，即對照組有大量患者的抑鬱量表分數，距離完全緩解就差那麼一點（或者正相反，離完全緩解還差很遠）。這只是我們不知道的事實其中的一個，因為不管是聖猶達還是雅培都沒有公布患者個體的數據。

不管怎樣，這個試驗的長期數據反映了梅博最初的發現，在Broaden試驗開始前，及該試驗進行當中實施的另外一些開放試驗表明，DBS治療會隨著時間的進展而體現出療效。這些幾乎病入膏肓的患者在兩年後，有一半達到了改善40%這一主要目標，幾乎三分之一得到完全緩解，這一結果和六個月時的統計數據大相徑庭。

我們現在得到了一個失敗的臨床試驗，而它被用來驗證的，是一個很可能有效的治療手段。

Eleanor Shakespeare

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這是一個棘手的難題。如Broaden試驗的主要參與研究人員，保羅· 霍茲海默（Paul Holtzheimer）去年在一個大會上說的：「試想一下，抑鬱程度如此嚴重，已經對其他治療沒有反應的患者，他們中的50%能夠好轉並維持了這麼久。我們一隻手拿著一個大型的失敗試驗，另一隻手拿著這些驚人的開放實驗數據。要讓我們同時接受這兩個結果很難。」

霍茲海默的這番感慨觸及的是兩個不同卻又相互連接的問題。第一個問題是為什麼在患者好轉的情況下，這個試驗都會宣告失敗。另外一個是為什麼該試驗的結果比梅博開放試驗的結果要差。

我們先回答簡單的問題：為什麼在患者明顯改善的情況下，試驗都宣告失敗？

也許Broaden試驗最大的限制，就在於對六個月結果的強調程度。儘管六個月對抑鬱症相關實驗已經算挺長時間了（一般抗抑鬱藥物的試驗都只持續6到12周），但對梅博的DBS治療來說，還是有點苛刻。她既往的治療都顯示，患者一般會在6~24個月之間出現明顯改善。她在多倫多治療的第一組患者結果顯示，有明顯好轉，即抑鬱分數降低至少40%的患者比例，在治療後一年是62.5%，兩年後是46.2%，三年後是75%。完全緩解率在一年後是18.8%，兩年後是15.4%，三年後是50%。梅博在埃默里大學治療的另外17位患者結果顯示，6個月後顯著改善的患者比例是41%，兩年後這一數字增加到92%。完全緩解率從六個月的18%，增加到了兩年後的58%。最終結果證明，將Broaden試驗的全部賭注壓在在六個月這一時間點，比預想的要冒險的多。

那為什麼只跟蹤六個月呢？根據部分參與研究人員的反饋，將時間點設定在六個月，是基於既往治療體現出的顯著療效，如果要讓三分之一嚴重抑鬱的患者使用安慰劑超過六個月就顯得太不人道了。如果最後試驗需要終止，稍微短一些的試驗時間也能幫聖猶達省不少錢。總而言之，六個月這個時間點，使得Broaden試驗最後只得到該治療方法早期的一次性快照，而它原本卻是需要長時間才能體現出自己的治療價值。同時，這也意味著失去了六個月之後的對照組數據，導致沒有辦法客觀的進行後續跟蹤隨訪。

第二個問題回答起來有些難度：為什麼梅博的開放試驗，特別是她在Broaden試驗啟動後親自治療的那些患者，對治療的響應比起試驗組患者要好很多呢？

一個可能的原因是偏差。任何形式的研究都存在偏差，它可以表現為多種形式。有可能（這個有可能介於「肯定」和「也許」之間），梅博在治療過程中扮演的角色影響了治療效果。和常規試驗方法一樣，患者的抑鬱分數是由第三方進行評估的，他們和梅博或她的實驗室不存在任何關係。然而，梅博是一位熱心、自信且對患者無微不至的醫生，她和患者之間建立的感情，毋庸置疑會給患者帶來更多自信，讓他們對治療方案更有信心。

一些觀察者評論道，在這個試驗中，有兩個潛在的利益衝突會影響到梅博的工作：從聖猶達收取的註冊及諮詢費用，以及部分專利所有權，假使這個治療方案被通過，梅博則可以因此獲得專利收入。試驗進行當中，雅培向梅博和另一位專利所有者，多倫多神經外科醫生安德魯· 洛薩諾（Andres Lozano）支付註冊費用，得以在試驗中使用該治療方法。梅博提到她每年收取的註冊及諮詢費用「大概夠買一台不錯的二手車」。「買得起不錯的二手車」的錢不能說完全不用當回事，但比起一般臨床試驗提供的「買得起全新凌志」的諮詢費，還是比較少，如果比起梅博本可以要求並收取的諮詢費，這就顯得更微不足道了。

另外一個明顯的差別是，梅博的開放試驗沒有對照組，而Broaden試驗則有。每一位參與Broaden試驗的患者都會被告知，他們當中將有三分之一的患者腦中植入的設備在頭六個月不會被啟動。也許這個消息本身就造成了一定程度的偏差——使得患者信心不足。這種偏差同時影響了治療組和對照組。

上面提到的因素也許就是造成Broaden試驗和梅博的開放試驗結果存在差別的原因。但是要用它們來解釋梅博開放試驗在六個月的結果，比雙盲試驗要好出將近兩倍還是有些牽強。也許我們可以在梅博以及Broaden試驗的治療方案的許多不同點中找到答案——梅博在自己的開放試驗中不斷改善方案，而Broaden試驗則沒有。

即便是在Broaden試驗進行當中，梅博也沒有停止自己的研究，沒有停止使用DBS手術治療新的患者，同時她不斷改善治療方法以獲得更好的治療效果。這就代表她的治療方法慢慢地，同時明顯地偏離了Broaden試驗採取的方法。她選擇患者的方法不同，她定位與管理刺激器的方法不同，她幫助支持患者的方法不同。她所做的一切都有可能在她自己的研究和Broaden試驗之間，創造出新的或者擴大已經存在的差距。總結一句話：Broaden試驗使用的是最初設計的治療方案，而梅博則在此基礎上不斷更新改善。

兩個試驗的區別之一在於如何選擇患者。Broaden患者忍受難治性抑鬱症的時間平均在12年，遠遠超過梅博的患者，後者平均在5年。更長時間的難治性抑鬱，也許就造成了Broaden試驗參與患者對治療的響應程度更低。

儘管Broaden試驗排除了患有焦慮症或者人格障礙的患者（梅博的試驗也排除了這些患者），但是並沒有排除或者優先選擇某種特定的抑鬱症類型。梅博在她個人的試驗中，已經識別出至少三種對治療的響應程度更好的心理學特性：相對比較弱的情緒反應性，或者對環境因素的改變出現相對較弱的短期反應；明顯減慢的精神及軀體活動；強烈的負向情緒，即抑鬱的體驗不僅僅表現在愉悅感的缺失，而是存在精神甚至軀體的疼痛，這是心理學家與哲學家威廉·詹姆斯（William James）描述的「持續存在的痛苦」，是麗薩分別兩次被植入刺激器時消失的那種痛苦。梅博將這些特質定義為「經典憂鬱型」抑鬱的特徵性表現，在這些患者中，布羅德曼25區可能發揮更大的作用。梅博選擇的就是這類患者，而Broaden試驗既不特別選擇也不會迴避這類患者。

另外一個區別就是兩者定位電極的方法不同。Broaden試驗使用的是梅博在治療初期採用過，但是在前者開始時就放棄了的方法。在2008年前，梅博的團隊使用「大體解剖」來定位。他們使用傳統磁共振掃描，將電極置於25區的某個特定靶點。Broaden也採用這種方式定位電極。

但是當Broaden試驗啟動時，梅博開始使用一種更新，更精確的影像技術——彌散張量成像（DTI），它不僅能清晰地顯示腦區，更可以顯示連接大腦不同區域，傳遞神經信號的白質束。DTI顯示當電極位於或者臨近25區的白質束交界處時，治療效果最好。這種精確定位，結合有選擇的治療患者，有效提高了2008年之後梅博開放試驗的結果。但是Broaden試驗就來不及用上這些技術了。最後一點，梅博一直在為她的患者提供全面的、個性化的精神以及社會支持服務，幫助他們重塑自己的生活。在與嚴重抑鬱症鬥爭多年後，大多數患者的生活，人際關係以及思考方式已經被疾病扭曲，單純的手術治療無法徹底幫助他們。「就像做了膝關節修復的患者，」梅博提到，「手術之後他們還需要做復健才能恢復。」她的團隊給這些患者提供心理治療，職業治療以及物理治療，幫助他們恢復生活技能，恢復生理健康，同時幫助他們和社會援助服務取得聯繫。

Broaden試驗只提供術後支持，同時為了避免統計時被干擾，有意沒有添加新的心理治療或者其他藥物治療。這種做法在統計意義上成功將干擾因素降到最低，但是同時降低了患者恢復的幾率。

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如果從梅博提出的假設以及進行的治療這個背景去看Broaden試驗，後者就是一個乾枯的骨架——看得出來是什麼，但絕對不能認為它就是梅博提出的治療手段。所謂臨床試驗，就是將一個需要驗證的治療方法，抽筋扒皮，只留下最基本的、可重複的、可擴張的部分。但是如果將這些簡化工作之後的結論，判定為該療法所有可能展現形式的結果，那就太愚蠢了。舉個例子：一個使用阿司匹林治療頭痛的臨床試驗，如果患者有偏頭痛，或者服用劑量太少，亦或是在服用後5分鐘而不是5個小時後評估療效，那麼這個試驗都會失敗。

梅博設計出一種治療方法來驗證她的假設，在做了數年顱腦掃描之後，得出25區在抑鬱症中扮演重要角色（因此可能是潛在的靶點）。隨之出現新的假設，即如果這部分神經網路至少在某些精神疾病中是主要靶點，那麼其他區域，或者單獨，或者聯合25區，都有可能成為不錯的治療靶點。Broaden試驗沒有能夠有效證明或者證偽這些假設，就像失敗的阿司匹林試驗並不能排除「頭痛至少有一部分和神經化學物質有關」這一假設。

這些對臨床試驗的影響造成的限制，恰恰就是既往許許多多臨床試驗被提前終止的主要原因。莫林·米德（Maureen Meade）是一位重症監護醫生，同時也是研究臨床試驗和科研方法的專家，她在2005年呈書抵制因無效性而終止試驗的做法。她提到這種做法是對數據的浪費，不僅影響對主要目標的評價，同時影響的還有次要目標評價、副作用評估、亞組分析等。即便主要目標沒有達到，這些數據都能夠提供寶貴的信息。因為「無效性」而終止試驗因此會「增加數據誤判的幾率」，其中就包括得出某種有效的治療方法無效這種錯誤結論。

做「無效性分析」的目的就是提前終止那些看起來肯定失敗的臨床試驗。米德的文章以及其他報道因無效終止研究的文獻都清楚表明，試驗的終止屬於科學上的決定，而不是商業上的決定。因此一個常規使用的辦法就是由科學家進行中期分析，評估一個試驗是否滿足預先設定的基準。Broaden試驗通過的就是這種由科學家進行的中期分析。然而最終卻是聖猶達，而不是科學家終止了試驗。而且試驗終止的時候，聖猶達沒有引用任何基準、任何數據，他們什麼都沒有引用。如米德所說，如果終止試驗的決定不是基於清楚的標準，那麼「就顯得太過隨意或自私了」。我們無法判斷聖猶達終止試驗的決定到底是隨意還是自私。但是他們的決定很難稱作是基於科學的判斷，因為談到科學，即意味著將數據公佈於眾。今天，很多參與臨床試驗的公司對實驗數據都採取更加開放透明的態度，甚至包括那些「失敗」的試驗數據，他們認識到這樣做的價值在於幫助其他科學家，在失敗的基礎上建立更深刻的理解，並更快取得進步。

假設用法庭審訊的術語，幾乎每一個被停止的臨床試驗，包括這一個，都不是有效裁決，而是無效審判。這個問題依舊沒有解決，只有等待日後被回答。梅博的治療方法以及她的假設還需要證據去證明，不過至少Broaden試驗還沒有證明它們是無效的。

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Broaden試驗的失敗會終結抑鬱症的DBS治療嗎？它又會損害到梅博的研究項目嗎？

現在看起來不會了。有那麼一段時間，梅博有理由擔心她的科研經費會消失，不過2013年由國立衛生研究院（National Institutes of Health』s Brain Initiative）設立的腦計劃項目為她創造了更友好的科研環境。2017年，國家精神衛生研究所為梅博提供了五百多萬的科研經費，幫助她繼續DBS研究。2018年1月，她從埃默里大學搬到了位於紐約的西奈山醫院，領導新成立的高級迴路治療中心。在這裡，她繼續優化改善她的假設和治療方法。

我們不知道是否再會有其他器械商認為，贊助另一個在25區進行DBS治療抑鬱症的試驗是值得的。雅培依舊持有相關註冊許可。詹姆斯·卡沃特告訴我，他認為雅培仍然對這種治療方法感興趣。雅培告訴我，他們和DBS以及抑鬱症領域的科學家「保持著溝通」。

如果雅培決定要在25區再試一次，它將能夠在2016年FDA新頒布的、更加靈活的試驗規則下進行。這些規則允許一項研究設定數個不同的結果評價方法，包括在不同時間點，而不是一個時間點進行有效性分析。這樣做有助於對新出現的假設添加新的結果評價方法（這也許會引發靶點的改變，或者電極放置的不同）。同時可以識別並評估參與人群中對治療響應較好的亞組的特徵。

密切關注臨床試驗的評論者則提到，如果選擇太多種評估方式，或者有太多結果目標或患者亞群，則會為科學家有選擇性的報道陽性結果或中途改變治療目標提供便利。然而如果控制得好，這種靈活性有助於我們發現某種治療方法或者它的變型是否僅對某個特定人群療效顯著，比如是否對某一類型的抑鬱症患者效果好。這就如同一些腫瘤藥物，對被診斷某種組織類型腫瘤的患者，可能只對5個人中的1人起作用；但是對擁有某種特定基因型的腫瘤患者，同樣5個人中，可能就會有4個人收益。

將這些辦法結合在一起並進行有效控制，就可以利用新的規則為梅博的複雜試驗提供更多靈活性。在某種程度上，這些規則可以用來去尋找為被機器學習專家稱作「勘探和開採問題」提供平衡的更好方法。這是一個要在某個區域窮盡所有可能去勘探，還是用最快的方法去開採的問題。像Broaden這樣的試驗被迫專註於一個點儘快開採。一個擁有更廣泛參數的試驗則可以測試數個不同的結果或者範圍，這樣至少可以將科研的探索特性引入到試驗中去。

卡沃特希望雅培能夠再實施一個試驗並嘗試回答這些問題。FDA的規則改變，Broaden患者持續的好轉，以及潛在的收穫，所謂天時地利人和，機不可失。「從商業角度來看，」他提到，「這個治療方法有很大的市場。但更重要的是，有成千上萬，也許上百萬個患者正在承受不用承受之痛。這個病真的在置人於死地。」

與此同時，梅博說道：「我需要做的就是繼續工作。」她想要準確識別出成功背後的因素——患者表型的不同，電極放置的不同，術後支持的不同，並將這些因素優化成可以複製的流程。

「我先生問我什麼時候退休，我會在工作完成之後再退休。」

「我還不能停下來，因為有些人認為這個沒有意義。我的患者告訴我這些人都錯了，數據告訴我這些人錯了…這件事還沒完。」

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原文：https://mosaicscience.com/story/deep-brain-stimulation-depression-clinical-trial/

翻譯：Erafat

編輯：EON