重大調整！人類基因組編寫計劃轉向製造「超級細胞」

日前，自誕生以來就頗受關注的「基因組編寫計劃「（GP-write）宣布重大調整：項目的重點將由合成所有人類基因組鹼基對轉向重編碼基因組，以製造對病毒感染免疫的細胞。

GP-write發起於2016年6月2日，當時項目發起人宣稱將籌資1億美元，在實驗室從零開始設計並組合所有人類基因組，項目預計歷時10年。該研究也被認為是人類正在向「造物主」靠攏，引發了對於實驗室人造人（labmade humans）的強烈質疑與擔憂。而隨著該計劃的艱難起步，最初的這一想法已漸漸被束之高閣。

前不久，GP-write科學工作會議在波士頓召開，GP-write領導人宣布，將組織國際科研合作團隊，共同進行「重編碼計劃」，旨在改變細胞基因結構，抵抗病毒感染。

紐約市紐約大學Langone醫療中心遺傳學者 Jef Boeke說，新發布的項目更為具體，旨在對人類及其他物種的細胞進行重新設計，使之「極度安全」，同時，也代表了「貫穿GP-write始終的主題」。

而他也將與哈佛大學著名遺傳學者George Church、紐約市Nancy J Kelley + Associates 律師行 Nancy Kelley 律師、舊金山軟體公司Autodesk Research的 Andrew Hessel 共同領導此項目。

那麼，這是否意味著抗病毒人類即將出現？根據 George Church 的說法，存在這種可能性。作為 GP-Write 項目的領軍人物，他曾表示重編碼人類將是合成生物學的「巔峰」。

圖丨George Church

目前，GP-write 和其管理機構「卓越中心（Center of Excellence）」並不會為新計劃提供資助。Kelley說，「我們正在計劃尋求基金會、慈善投資人或政府出資人的幫助。」

但是，一旦新項目能像最近完成的合成酵母基因組項目那樣，就「構建極度安全的細胞」這一目標，與全球其他合成生物學實驗室展開合作，那麼該項目也能獲得實際收益，收益來源之一就包括各大藥廠。這是因為，一旦用於生產藥用蛋白的細胞遭到病毒感染，藥廠有時就要被迫停產。而耐葯細胞系則更安全有效，對藥廠的檢測要求也更低。

圖丨Farren Isaacs

GP-write 科學執行委員會的成員、耶魯大學的生物工程師 Farren Isaacs 表示，更廣泛地來說，該項目可能有助於研究人員超越 CRISPR 等編輯工具的限制，不再局限於在幾個特定位置對 DNA 進行調整，而是對基因組進行更廣泛的重新設計。

他設想，未來的方向是「通過重新編寫基因組……賦予生物體全新的功能」，比如，擁有那些只有在嚴格控制的生物防護實驗室環境中才能發展壯大的能力。除抵抗病毒以外，GP-write 組織者還在考慮開發其他極度安全細胞特徵，例如抗癌性突變、抗輻射、抗寒等。

抗病毒基因序列

想要細胞不受病毒的侵害，就需要對其進行「重新編碼」，即改變DNA序列中被認為是「密碼子（編碼蛋白質的氨基酸結構單元）」的鹼基順序。

由於多個密碼子可以代表相同的氨基酸，研究人員可以置換出多餘的密碼子，但不影響細胞的重要功能。當病毒劫持細胞並嘗試複製時，其需要依賴可將這些密碼子翻譯成蛋白質的細胞機器對其基因進行解碼。通過完全消除某些密碼子，研究人員可以安全地擺脫這些細胞機器。

德國馬爾堡菲利普大學染色體生物學家 Torsten Waldminghaus 說，重新編碼的細胞無法解碼、傳播病毒，因為它們「基本上是雞同鴨講」。他並沒有參與GP-write。

根據 GP-write 最新的聲明，如果要讓人類細胞具有病毒抗性，那麼將改變至少400,000個基因組。

圖丨病毒感染了一個細胞系

Isaacs 說，根據新基因組的設計方式，該項目可能仍然嚴重依賴基因編輯，即交換已有 DNA 序列上不同位置的鹼基。但是為了將密實填集的密碼子換成基因組的某部分，甚至將來插入全新的基因組，研究人員將不得不設計和運送更大範圍的實驗室合成的 DNA 。

該項目可能需要 GP-write 參與者們的實驗室技術。2005年，當 Isaacs 還在 Church 實驗室做博士後研究員時，他就開始進行試驗，重新編碼細菌大腸桿菌基因組。在2013年的一篇論文中，Isaacs、Church 和其同事通過單個置換大腸桿菌中全部321個密碼子，使其可以抵抗某些病毒。現在，以上兩個實驗室研究都正在努力去除其他大腸桿菌密碼子。

在談到重新編碼這一想法時，Waldminghaus 說：「它在大腸桿菌中已初見成效，我希望它對人體細胞同樣有用。雖然這並不是令人驚訝的科學『新鮮事』，但我還是認為把時間花在上面是值得的。」

實際問題依然存在

目前，我們尚不清楚新項目的具體執行細節。

Boeke希望優先考慮重新編碼人類和小鼠的基因組。同時，他希望能夠收集反饋並評估其潛在合作夥伴的興趣度。如果此新項目仿造正在進行的酵母基因組計劃（即 Sc2.0）的模式，那麼選擇參與的團體將根據其份額提供資金，並按照染色體分配其具體工作。

Boeke預計，他們會面對Sc2.0中沒有的挑戰。他說，酵母計劃的「團隊相對較小、合作無間。我要想到，對於這個更大、更多元的團隊來說，可能不會這麼簡單。」

GP-write 囊括了近 200 位科學家，還包括9個自組的「工作組」，負責技術以及該項目倫理、法律、社會影響等基礎設施的開發。自去年 GP-write 會議以來，這些小組都為其未來工作制定了「章程」及「規劃」，這些內容近期將做披露。

同時，知識產權方面的考慮也可能使此項目複雜化。Boeke 說，「在合成生物學和合成基因組學方面，很多IP（知識產權）只是大概一提。而人類研究的收益要遠遠高於酵母研究。」

Isaacs 指出，哈佛大學、耶魯大學和劍橋麻省理工學院都擁有與基因重新編碼有關的專利。但縱觀這個能激發未來各種科學突破的 GP-write，目前卻僅有一個知識產權小組負責探討本項目所用技術該如何走向大眾。

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