豆蔻醯化修飾的抑製劑有望成為感冒病毒的有效藥物

大家好，我分享的是nature chemistry上的文章：Fragment-derived inhibitors of human N-myristoyltransferase block capsid assembly and replication of the common cold virus。文章的通訊作者是帝國理工學院的Edward W. Tate教授和Roberto Solari教授，Edward W. Tate教授的研究方向是用化學蛋白質組學研究疾病機理，Roberto Solari教授組的研究方向是尋找人鼻病毒（HRV）的新靶點以便發展新的抗病毒藥物。

鼻病毒（RV）是引起普通感冒的主要病原體，也是哮喘、慢阻肺、囊性纖維化等疾病的誘因，但是目前還沒有針對性的治療方法。RV在侵染宿主後，宿主的核糖體會將其RNA基因組翻譯成polyprotein，在翻譯的同時，宿主的豆蔻醯化轉移酶NMT在蛋白的N端生成豆蔻醯化修飾從而形成衣殼蛋白前驅體。隨後，RV的蛋白酶將Polyprotein切割成VP0,VP3,VP1三部分，進而組裝成原體（protomer），5個原體組裝形成pentamer，最後12個pentamer和RNA基因組一起組裝成具有侵染能力的病毒。之前的突變實驗證明VP0上的豆蔻醯化修飾對於病毒衣殼蛋白的組裝十分關鍵，因此作者想發展NMT的抑製劑從而抑制鼻病毒的侵染。通過高通量篩選先導化合物，作者首先找到對HsNMT的抑制能力較弱的小分子IMP-72，它是通過二甲基胺和酶C端的羧基（這個基團對於酶催化活性的發揮很重要）相互作用。

進一步地，作者發現IMP-72和喹啉類似物IMP-358連用時，可以產生協同作用，大大提高活性，因此作者通過設計將這兩部分結構結合在一起形成化合物IMP-917，該化合物相比起始結構IMP-72而言活性提高了1000倍，IC50達到0.013uM。前面這些活性數據是在純蛋白上面做的，接著，作者研究了IMP-917是否會抑制RV侵染Hela細胞過程中產生的豆蔻醯化修飾。

作者採用了YnMyr作為探針進行代謝標記，結合化學蛋白質組學技術，發現IMP-917可以有效抑制VPO上的豆蔻醯化修飾。進一步的功能實驗證實，IMP-917可以通過抑制病毒衣殼蛋白的組裝，大大緩解RV引起的致細胞病變效應（簡稱CPE，是指病毒在宿主細胞內大量增殖，導致細胞病變甚至死亡的現象），而不影響正常細胞的活力。

因此，它有望成為治療RV感染的藥物，同時宿主產生豆蔻醯化修飾也有望成為RV的藥物靶標。

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