李新：卒中二級預防中抗血小板藥物的應用

導讀

抗血小板藥物是缺血性腦卒中二級預防最重要的藥物之一。在2018年中國腦卒中大會的腦血管病再發防治策略論壇上，天津醫科大學第二醫院神經內科李新教授帶來題為「缺血性腦卒中二級預防中抗血小板藥物的應用：臨床和基礎研究」的精彩報告。

近年經濟發達國家腦卒中的發病率、死亡率存在一定下降趨勢，而在中低收入國家卻持續上升。目前全國約有存活的腦卒中患者1100餘萬；每年新發（首次）的腦卒中病例240餘萬；每年約有112萬人死於腦卒中。與30年前相比，我國農村地區的腦卒中患病率上升了155%，城市居民的患病率上升18.2%。

血小板粘附和聚集在維持止血、血栓形成和血管閉塞中起著至關重要的作用，這是腦卒中發病機制的基礎。缺血性腦卒中患者存在血小板異常活化。流行病學和臨床研究發現，儘管患者接受了標準的抗血小板治療方案，但仍有一部分患者複發。因此，應關注缺血性腦卒中二級預防中抗血小板藥物應用後的血小板反應性。

血小板反應多樣性（VPR）

?定義：不同個體對於抗血小板藥物治療反應存在差異性，這一現象稱為血小板反應多樣性（VPR）

?對抗血小板藥物反應低下又稱為抗血小板藥物抵抗

?由於血小板功能受全身多方面因素影響，而非僅限於特定藥物對血小板的直接作用，「抵抗」一詞事實上是指藥物不能作用於特定的靶點，所以用「抵抗」描述此現象並不確切

?近年多以個體對抗血小板治療反應降低或抗血小板治療後血小板高反應性（HTPR）取代「抵抗」一詞

圖1 HTPR的發生機制

氯吡格雷治療反應多樣性

?氯吡格雷是一種前體藥物，在體外無活性

?CYP2C19參與氯吡格雷的兩步代謝過程，對氯吡格雷的體內活化至關重要

1. 基因多態性

2018年的一項研究顯示，攜帶CYP2C19基因*1/*2型的患者發生氯吡格雷HTPR的風險是22.47%，攜帶CYP2C19基因*1/*3型的患者發生氯吡格雷HTPR的風險是17.27%。一項Meta分析也顯示，CYP2C19等位基因缺失會增加氯吡格雷治療的缺血性腦卒中和TIA患者血管事件風險。

今年4月份，美國心臟病學雜誌發表的一項研究表明，CYP2C19*2與血小板反應性有很強的一致性關係。該研究由國際氯吡格雷藥物基因組聯盟進行，旨在確定氯吡格雷藥效學的遺傳決定因素和臨床反應。

我們進行的研究也發現，缺血性腦卒中組的CYP2C19*2、*3和等位基因頻率明顯高於對照組，複發組明顯高於對照組。多元回歸分析證實CYP2C19 681AA是缺血性腦卒中發病的一個獨立危險因素。

亞洲人群中CYP2C19突變基因攜帶率高於西方歐美人群，CYP2C19基因型被分為三種代謝型：快代謝型（EM，未攜帶CYP2C19 LOF等位基因）、中間代謝型（IM, 攜帶一個CYP2C19 LOF等位基因）和弱代謝型（PM，攜帶兩個CYP2C19 LOF等位基因）。氯吡格雷治療後的HTPR的發生率高達28%-44%，HTPR患者的臨床事件發生率高。

我們的研究發現，CYP2C19*2，*3等位基因比例分別為30.1%和9.0%。快代謝型佔39.6%，中間代謝型佔44.7%。CYP2C19基因多態性能解釋血小板反應性個體差異的4.3%-12.9%，CYP2C19基因型是缺血性腦卒中患者預後不良的獨立危險因素。

高加索人群CYP2C19*17攜帶率15%-41%，在高加索人群的研究均顯示攜帶CYP2C19*17等位基因與出血風險增高顯著相關，是出血獨立預測因素。而亞洲人群，因CYP2C19*17攜帶率極低，故相關研究均未發現CYP2C19*17與出血存在相關性。

2. 「黑框警告」

2010年3月12日，美國食品藥品監督管理局（FDA）在氯吡格雷的藥品說明書中增加了關於其代謝不良的「黑框警告」：CYP2C19攜帶者氯吡格雷代謝不良，體內不能有效地轉化為活性代謝產物，藥物療效因而顯著降低。

這提醒醫療專業人員可以對患者進行CYP2C19基因檢測判斷其基因型。因此，建議醫療專業人員對氯吡格雷代謝不良的患者，應用其他抗血小板藥物，或增加氯吡格雷的劑量。

對於氯吡格雷，已知因素只起部分作用，更多其他因素值得關注。除基因多態性和臨床相關因素，氯吡格雷的葯動學和藥效學仍變異較大。研究發現CYP2C19*2基因型約佔氯吡格雷反應變異的12%，隨著年齡、體重指數和血脂水平的提高，氯吡格雷反應的變化大約有22%可以解釋。其他未被發現的因素可能導致了氯吡格雷反應的變化。

3. 可能影響氯吡格雷代謝的藥物及因素

1）質子泵抑製劑（右蘭索拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑）

通過影響CYP2C19、CYP3A4酶活性，影響氯吡格雷抗血小板作用。但臨床上是否增加心腦血管病風險仍有爭議。

2）他汀類藥物

親脂類他汀（洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀）主要是通過CYP3A4代謝；親水性他汀（氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀）沒有被該同工酶顯著代謝；阿托伐他汀鈣主要的代謝途徑是通過內脂形式與CYP3A4緊密地結合。

3）鈣通道阻滯劑

由於一些鈣通道阻滯劑（CCB）是CYP3A4的抑製劑，可能影響氯吡格雷代謝。CYP3A4（IVS10+12g>A）A等位基因的數量可能與CCB對氯吡格雷反應變異的影響有關。

Harmsze等人評價了P-糖蛋白（P-GP）抑制CCBs（維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓、巴硝地平）或非P-GP抑制CCBs（氨氯地平）聯合用藥對擇期PCI後氯吡格雷治療血小板反應性的影響，發現只有氨氯地平的使用與氯吡格雷不良反應風險增加相關。

4）吸煙

煙草能通過激活CYP1A2酶加強氯吡格雷的代謝活化，增強氯吡格雷的抗血小板作用。

5）慢性腎病

慢性腎病可以減弱氯吡格雷的抗血小板抑制作用。

6）糖尿病

在使用氯吡格雷治療的糖尿病患者中，氯吡格雷活性代謝物明顯減少,影響P2Y12信號通路，從而導致HTPR發生。

7）TMAO

富含磷脂醯膽鹼、膽鹼和左旋肉鹼等成分的食物經胃腸道消化吸收時可被腸道微生物轉化為三甲胺（TMA），三甲胺通過門靜脈進入肝臟，進一步被氧化生成氧化三甲胺（TMAO）。腸道微生物生成的TMAO會加快動脈粥樣硬化發展，提高血小板反應性，促進心血管事件的發生。

8）網織血小板

網織血小板技術與血小板反應性相關程度隨噻吩並吡啶類藥物負荷劑量增加而降低。新生的網織血小板可以破壞噻吩並吡啶類藥物對血小板的抑制作用，與抗血小板藥物治療HTPR相關。

阿司匹林治療反應多樣性

目前多數方法測得的結果會受炎症、全身高反應性等因素影響，並不能反映阿司匹林的真實效果，可能導致HTPR的發生率被高估。因界定方法不同，阿司匹林治療後HTPR的發生率為2.8%-59.5%。阿司匹林治療後HTPR與心腦血管不良事件有關，與腦梗死的嚴重程度也相關。

雖然血小板不含細胞核及DNA，但它包含多種由產板巨核細胞繼承而來的RNA，如microRNA。內源性的microRNA可以引起靶mRNA的降解或翻譯抑制，從而影響血小板的生成、活化或聚集。

推薦意見

2014抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家共識推薦：

?根據目前臨床研究證據，己接受雙聯抗血小板治療的患者，阿司匹林治療反應對臨床預後的判斷價值尚不明確。不推薦常規篩查。

?有條件的中心推薦應用VerifyNow或VASP檢測評價P2Y12抑製劑治療反應，無條件的中心仍可採用LTA法。但需注意操作標準化。

?下列ACS且接受PCI治療的患者，建議行血小板功能檢測以指導P2Y12抑製劑治療方案：常規劑量氯吡格雷治療時發生了支架血栓或血栓事件如心肌梗死；臨床和介入手術結果預測血栓風險明顯增高(如肥胖、糖尿病、腎功能不全、術中出現夾層、無複流等)；左主幹、單支開放血管(左主幹等同病變)、多支血管病變、橋血管病變及瀰漫病變需多枚支架重疊置入等高危病變PCI術後。

?未行PCI，且經藥物治療病情穩定的ACS或穩定性心絞痛接受非複雜PCI者，不推薦常規HPR篩查。

?基因多態性所致血小板反應性差異對個體臨床結果的影響尚不能肯定。不推薦常規進行CYP2C19基因型檢測。

?PCI術後血栓高危，且計劃改變P2Y12抑製劑治療方案的患者，推薦行血小板功能檢測。建議同時行CYP2C19基因型檢測，並根據檢測結果調整抗血小板治療方案。

?在與P2Y12抑製劑合用時。即使血小板功能檢測結果提示阿司匹林治療反應不佳，也不推薦增加阿司匹林劑量(超過100 mg/d)。

?對於常規劑量氯吡格雷治療無反應或低反應者(即HPR)，尤其是合併糖尿病的患者，不推薦首選增加氯吡格雷劑量，應優先採用新型P2Y12抑製劑替代治療。

?如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受新型P2Y12抑製劑治療，可根據血小板功能、CYP2C19基因型和臨床特點(如有無糖尿病等)增加氯吡格雷劑量。

?對於ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑製劑(如替格瑞洛等)均為一線用藥，在實際選擇時應充分權衡血栓和出血風險。臨床和病變特點以及血小板功能、基因多態性檢測結果提示缺血風險較高者，建議首選新型P2Y12抑製劑；而出血風險較高者(如高齡、卒中史、既往出血史、嚴重貧血或血小板數量和功能降低)，建議首選氯吡格雷。

?對於穩定性心絞痛接受非複雜PCI的患者，因血栓風險較低，推薦首選氯吡格雷。

總結與展望

?血小板反應多樣性導致抗血小板後血小板高反應性（HTPR），亟需建立抗血小板藥物治療後血小板反應性的評價體系，對缺血性腦卒中患者二級預防具有重要意義。

?HTPR是由基因、臨床和細胞因素共同作用的結果，單純依靠基因檢測或單一實驗室檢測方法指導抗血小板藥物的治療具有局限性。

?miRNAs可能是有用的表觀遺傳生物標記物，同時能夠識別遺傳和環境風險成分，在監測血小板反應性和抗血小板治療的有效性方面具有潛在作用。

?聯合藥物基因組學和血小板功能的檢測，系統評價血小板反應性，對缺血性腦卒中患者抗血小板藥物精準治療的指導作用及其臨床意義有待進一步研究。

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