胸腺黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤
胸腺黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤（Thymic extranodal marginal zone lymphomaof mucosa-associated lymphoid tissu）又被稱為「原發胸腺結外邊緣區淋巴瘤」、「胸腺結外邊緣區B細胞淋巴瘤，黏膜相關淋巴組織型」，簡稱胸腺MALT淋巴瘤，是一種主要由中心細胞樣、單核細胞樣或漿樣細胞成分構成的小B細胞淋巴瘤，腫瘤細胞包繞反應性濾泡，並浸潤胸腺上皮產生淋巴上皮病變。
作者：霍雷軍
主治醫師 、碩士
廣東省婦幼保健院
王華楓
主治醫師、博士
上海瑞金醫院病理科
組織起源及類型
該腫瘤起源於生髮中心後邊緣區B細胞。
臨床特點
胸腺MALT淋巴瘤多發於亞裔，女性多見，大多數患者50-69歲（年齡範圍14-75歲），通常無癥狀，少數病人出現胸痛、呼吸短促、咯血或後背痛，可伴發自身免疫性疾病，常伴有乾燥綜合症。單克隆丙種球蛋白病（常為IgA，偶爾IgG或IgM）常見。與EBV病毒感染無相關性。腫瘤發生部位多為前上縱隔，但區域淋巴結和結外部位可能同時受累。
大體特點
腫瘤一般包膜完整，有時可侵犯鄰近心包和胸膜。切面實性灰白色魚肉樣，常摻雜多個大小不一的囊腔。
鏡下特點 （圖1-6）
1. 正常胸腺小葉結構消失；
2. 密集淋巴樣細胞浸潤：反應性淋巴濾泡周圍及濾泡之間可見小淋巴細胞、中心細胞樣細胞、單核樣B細胞、漿樣細胞增生浸潤。中心母細胞或免疫母細胞常夾雜其中，一般數量不多；
3. 殘存胸腺小體仍可辨認，常見點綴的上皮性囊腫；
4. 可見淋巴上皮病變。
圖1、正常胸腺小葉結構消失，密集淋巴樣細胞浸潤
圖2、上皮性囊腫
圖3、殘存胸腺小體
圖4、小淋巴細胞、中心細胞樣細胞、單核樣細胞增生；中心母細胞或免疫母細胞常夾雜其中
圖5、淋巴上皮病變
圖6、漿樣細胞增生
免疫表型 （圖7）
1.表達全B細胞標記物如CD20、CD79α, 且BCL2通常陽性；
2.CD3,TdT,CD10,CD23,CyclinD1,CD43,CD5及Bcl-6均陰性；
3.75%以上病例表達IgA；
4.免疫球蛋白輕鏈限制性表達；
5.CK標記可清楚顯示淋巴上皮病變。
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圖7
胸腺MALT淋巴瘤並非邊緣區B細胞淋巴瘤的一個特殊亞型，因其特異性IgA表型而成為一類獨立的疾病類型；而其他乾燥綜合征相關的非胸腺發生的邊緣區B細胞淋巴瘤均呈IgM表型，其次表達IgG或IgA。
體細胞遺傳學
胸腺MALT淋巴瘤常發生免疫球蛋白基因克隆性重排；常見3號染色體三體，少見18號染色體三體；未檢測到在其它非胸腺發生的邊緣區淋巴瘤中存在的t(11;18)(q21;q21)、t(14;18)(q32;q21)及 t(1;14)(p22;q32) 染色體易位。
鑒別診斷
1）多房性胸腺囊腫
可能是獲得性反應性病變；多房並總伴有炎症及纖維化；內襯扁平上皮、立方上皮、纖毛柱狀上皮或鱗狀上皮，偶有假上皮瘤樣增生；膽固醇性肉芽腫常見；有些病例炎症細胞浸潤明顯，可有淋巴濾泡形成。
2）胸腺增生
① 真性胸腺增生是指胸腺增大超過相應年齡的正常上限值，但顯微鏡下表現為正常胸腺；最常見於嬰兒和兒童，可見於成年人；一些病例僅僅代表退化的失敗，但另一些病例中是一種繼發於某些治療性處置的獲得性表現。
② 胸腺濾泡性增生是指不論胸腺體積大小如何，胸腺中出現較多淋巴濾泡（正常情況僅偶見），這些濾泡是次級形濾泡，伴有生髮中心形成；可見於重症肌無力，甲狀腺功能亢進，Addison病、紅斑狼瘡和其他免疫介導疾病患者；鏡下示胸腺分葉狀結構大體存在，可見較多胸腺小體、襯覆胸腺上皮的囊和增生的淋巴濾泡；增生濾泡周圍可見正常的胸腺皮質圍繞；缺乏帶狀或片狀中心細胞樣、單核細胞樣細胞增生；缺乏淋巴上皮病變；CK和TdT免疫組化標記可清楚顯示完好的上皮網路和其間的T淋巴母細胞；沒有免疫球蛋白輕鏈的限制性表達和IgH基因重排。
③ 淋巴上皮性涎腺炎樣胸腺增生，胸腺分葉狀結構大致保留；小葉內呈囊實性改變，胸腺上皮增生顯著，呈擴大的島狀伴Hassall小體，並可見囊性變及鱗狀上皮化生；淋巴組織增生可見淋巴濾泡及濾泡外多量小淋巴細胞，漿細胞和散在的嗜酸性粒細胞浸潤，但缺乏單核樣B細胞形態；淋巴上皮樣病變表現為小淋巴細胞浸潤增生的上皮島和囊腫內襯覆上皮（圖8）。免疫組化染色示增生淋巴組織由B和T細胞混合，TdT陽性細胞明顯減少提示胸腺實質萎縮，CK顯示胸腺上皮網路骨架增生明顯，Ig基因重排檢測示多克隆性增生。
圖8、淋巴上皮性涎腺炎樣胸腺增生呈囊實性生長（A）；囊壁襯覆鱗狀上皮（B）；淋巴組織增生，可見淋巴濾泡及淋巴上皮樣病變（C）；漿細胞浸潤伴有散在Russell小體（D）。
3）富於淋巴細胞的胸腺瘤
①B1型胸腺瘤是一種富於淋巴細胞的胸腺上皮腫瘤，主要由密集的未成熟T淋巴細胞背景及散在上皮細胞構成，類似未退化的胸腺皮質，有髓質分化的區域，伴有或不伴有胸腺小體。
②B2型胸腺瘤是一種器官樣型胸腺上皮腫瘤，由大多角形細胞組成，未成熟T淋巴細胞背景總是存在，數量常超過腫瘤性上皮細胞。（圖9）
圖9、B1型胸腺瘤（左）和B2型胸腺瘤（右）
③ 伴有淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤(MNT) 是一種器官樣胸腺上皮性腫瘤，以多發性由豐富的淋巴細胞間質分割的散在上皮性結節為特徵（圖10）。上皮性結節是由溫和的細長形或卵圓形細胞組成，結節內沒有胸腺小體和血管周圍間隙，上皮內淋巴細胞稀少，核分裂象少見或缺乏；淋巴細胞間質由具有明顯生髮中心的淋巴濾泡形成，生髮中心周圍見套區淋巴細胞和增寬的邊緣區淋巴細胞，灶區可見成熟的漿細胞，富於淋巴細胞區沒有上皮，可見B淋巴細胞和T淋巴細胞，TdT(+) CD1α(+)的未成熟T淋巴細胞幾乎總是存在，形成圍繞上皮結節的狹窄帶。文獻報道的一組MNT中，有1/3病例發現單克隆性B細胞增生，其中半數顯示低級別淋巴瘤特徵（MALT 淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤）。
圖10、伴有淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤
A．上皮微結節由看似溫和的梭形上皮細胞組成，上皮內淋巴細胞稀少；
B. CD1α(+)顯示上皮結節內及結節邊緣有一些未成熟T淋巴細胞；
C．上皮微結節周圍被伴有淋巴濾泡的淋巴間質環繞；
D. 上皮微結節之間淋巴濾泡CD20染色。
預後
大多數胸腺MALT淋巴瘤發病處於較早期（I/II期），呈惰性臨床進程，預後好；發病時腫瘤的高分期或同時累及其他部位不一定代表預後不良。有學者發現1例胸腺MALT淋巴瘤的大細胞轉化，但目前尚未無證據證明胸腺MALT淋巴瘤可轉化為縱隔原發大B細胞淋巴瘤。
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