癌症分類，迎來分子分型「新語系」

「布滿黃豆、綠豆大的小結節」「切面呈灰白色，壞死處呈灰黃色」……外觀變化、色彩暗淡等因素一直以來被臨床醫生用作對癌症的判斷依據。與此同時，癌症的發生，自然而然地依據癌變部位劃分治療方法，肺癌、胃癌等分屬不同的科室進行不同的診斷與治療。

《細胞》日前刊登美國癌症基因組圖譜（TCGA）研究的相關結論卻給出了一些不同的聲音，他們通過對33種癌症類型、1萬多種腫瘤病例進行研究，發現一些不同器官上的癌症具有很強的分子相似性，而有的癌症雖然發生在同一器官，但卻擁有完全不同的分子亞型。

隨著基因測序水平的提高，人們通過探索「癌變」DNA分子水平的變化，證明「同官異質、異官同質」的現象確實存在。人類對生命認知的深層化，使得之前用表觀特徵描述癌症的「舊語系」可能由於表達準確度上的不足，面臨著分子水平的「新語系」的衝擊。「新與舊」的相互影響和對接又會對現存的臨床和研究產生怎樣的影響呢？

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癌症分型依據在與時俱進

「透明細胞乳頭狀腎細胞癌」「甲狀腺濾泡樣腎細胞癌」……在2016版世界衛生組織（WHO）腎臟腫瘤分類中，腎臟癌症包括不同的亞型，從名稱中可以看出癌症細胞的解剖學外形被用作癌症分型的重要依據。

有資料表示，

WHO腫瘤分型標準是公認的腫瘤分型方案，通常以腫瘤主要組織學類型（＞50%的組織結構）進行分型診斷，並且針對不同組織器官癌症，如肺癌、腸癌、胃癌等都有對應的分型標準文件。

在傳統分型中，也並不是WHO的分型標準「一統天下」。不同的器官也有自己特色的不同分型標準，如胃癌，Lauren分型是在研究中廣泛採用的。「Lauren是北歐病理學家，他在1965年提出Lauren分型，依據自身的診療經驗和研究對好發年齡、好發性別、生長及轉移方式等都進行了分型。」上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院教授於穎彥表示，這一分型從實踐中來，由於易於掌握、不同的醫生可重複性高而得到了胃癌研究領域的推崇。

於穎彥曾針對中國的診斷病例進行大樣本隊列的Lauren分型研究，經過對600多位患者長達5年的隨訪得出研究結論：以Lauren分型指導臨床治療能夠起到評估胃癌預後效果的作用。

「WHO分型方案優於Lauren分型方案的特點是與時俱進。」於穎彥說，WHO會根據病理學發展、免疫病理學和分子病理學研究的最新進展，對已經出台的分類方案進行修訂，在近些年的修訂中也會出現分子機制上的闡述。

可見，對癌症的分型準確與全面是一方面，容易掌握、不同醫生依據標準作出同一判斷，將決定該分型是否擁有更大的實踐價值。

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分子技術產生全新「語系」

「腫瘤分子分型的概念出現於上世紀90年代末美國國立癌症研究所公布的研究項目中。」於穎彥說，它首次提出了要用分子技術為腫瘤分類提供更多的信息。

在信息獲取的過程中，科研人員通過基因組學（DNA）、轉錄組學（RNA）、蛋白質組學、代謝組學等技術對癌症進行不同層次的研究。也就是說，從最深層次的基因突變開始，一層層找出導致癌變的機理，通過所獲的「全方位、多層面」信息進行分型。

隨著技術的深入和廣泛應用，更大範圍的、以精準醫療為目標的一攬子計劃啟動，華大基因執行副總裁朱岩梅介紹，2015年1月美國啟動的精準醫學計劃實際上是瞄準癌症的第二個人類基因組計劃，計劃中非常強調個人基因組在精準醫療中的作用。

研究工作中涉及到探針的獲得、特定分子標記物的獲得，突變或缺失片段的確定等工作，也涉及到這些遺傳基礎物質的變化對RNA、細胞通路等水平產生了哪些影響，同時包括它們與器官、病理學的對應關係。

TCGA是第一個在分子層面上針對廣泛類型癌症研究的項目，但並不是唯一一個。

亞洲癌症研究組（ACRG）2015年5月也曾發表過一項大樣本的胃癌分子水平研究數據。研究對韓國三星醫學中心的胃癌標本進行了基因表達譜、基因變異等分析，對胃癌進行了與基因相關的分類。通過長時間的隨訪，研究也證明了該分類方式在「怎麼治療才能產生更好的效果」這個醫患最關心的問題上具有預示作用。

「中國也啟動了相關研究，以醫院、醫科院等體制內醫療單位為主。」朱岩梅介紹，華大基因與上海、廣州等多家科研單位有合作，也與國外醫療機構有合作，互通有無，共同從基因層面加深對腫瘤的研究。

大樣本、長時間、高投入是腫瘤分子分型研究的「三座大山」，因此經常採用多研究中心合作的方式共同研究。

2017年5月，美國食品與藥物管理局（FDA）首次批准了針對某種特定遺傳標記的跨癌種免疫治療藥物：PD-1單抗pembrolizumab和nivolumab，不論患的是肺癌、腎癌還是腸癌、胃癌……這被視為官方認可的分子分型在臨床上最直接的應用。

「然而該分子標記並不能包括大部分的癌症病人。」北京大學腫瘤醫院副主任醫師魯智豪解釋，例如在四期腸癌中，只有5%的患者被納入該類治療類型中。

於穎彥掌握的數據也同樣說明了「少部分人受益」的問題，「在現行美國國內開展的腫瘤基因靶向治療中，經過腫瘤基因組測序等分子技術，有30%—50%的病人可找到驅動性的基因突變，但其中只有3%—13%的病人能夠找到對應的已上市治療藥物。整體計算，獲益者僅不到病人的5%。」

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新舊「語系」對話

迫切需要「同傳」

傳統分型基於影像和病理的闡述，是「看得見、摸得著」的，對於臨床醫師而言，在實際診斷工作中通過對病患的診斷，即可獲得「所見即所得」的信息，用於指導診療方案，簡便易行。

分子分型卻是全新概念，除了打破既有觀念中的「意識關」之外，使用中的成本和便利性也是一道必過的「關卡」。「測序技術的價格仍處於高位，難以普及應用。」於穎彥說，「分子分型的高端儀器設備並非普通醫療機構臨床檢驗的常規設備。」

不只硬體「攔路」，「軟體」也差強人意。

事實上，3年多以前TCGA就發表過對於胃癌的全新分子分型，並給出用於判斷的分子探針。「但並未被胃癌臨床治療廣泛採納。」於穎彥說，「究其原因，是腫瘤基因組檢測與臨床診治兩個領域缺乏有效的對話，臨床醫師難以判斷分子亞型和自己耳熟能詳的臨床病理有著怎樣的對稱關係。」

一邊的語言基礎是「ABC」，另一邊的卻是「撇、捺、橫」，需要「同傳」將不同「語系」對應起來。

「需要介於兩者之間的遺傳信息解讀者、或者遺傳信息翻譯者。」於穎彥認為，病理學家可以擔當這一角色，將分子分型與傳統的臨床病理學類型對接，在出具病理報告時，既展現基於基因變異的分子分型結果，也呈現組織病理學分型結果。「這樣的報告，就好像電影的『中英字幕』版本，可以方便臨床醫師選擇合適的分子靶向治療方案。」

此外，分子分型研究本身也存在著尚未構成完整體系的問題。於穎彥認為，新分型體系應該與臨床病理學信息緊密結合，既可以反映分子水平變化，又對臨床診斷和個性化治療或預測預後有指導意義。

編輯 聶翠蓉

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