首例細胞密度信號決定的有性生殖：微生物所王琳淇研究組報道重要人類病原真菌有性生殖研究進展
新生隱球菌是人類三大病原真菌之一，每年導致全球超過20萬人死亡，致死率超過25%，在我國感染病例也呈逐年升高態勢，而有性生殖被認為是該病原菌毒性進化的重要手段，相關研究目前已成為學界的熱點。
新一期《自然?微生物學》（Nature Microbiology）以長文（Article）的形式在線發表了中國科學院微生物研究所真菌學國家重點實驗室王琳淇研究組的題為「Cryptococcus neoformans sexualreproduction iscontrolled by a quorum sensing peptide」的文章。該研究報道了第一例細胞密度感應信號（quorumsensing signal，也稱為群感效應信號）依賴的真核有性生殖，揭示了細胞密度感應因子Qsp1作為關鍵胞外信號分子激發重要人類病原真菌新生隱球菌的有性生殖和減數分裂過程。
有性生殖是包括真菌在內的真核生命特有的基礎繁殖方式，是一種古老的真核繁殖方式，其化石證據可追溯到12億年前狹帶紀，被認為是起源於單細胞的真核微生物的祖先。
真菌作為遺傳操作便利的優秀研究材料被廣泛地應用於探索有性生殖在環境適應、物種進化以及感染疾病中所扮演的功能角色，其中人類病原真菌之一的新生隱球菌是研究真菌有性生殖的模式菌之一。該病原菌具有兩種交配型（α 和a），可通過α-a 異性生殖和α同性生殖兩種模式進行有性生殖。自然界中超過99%的菌株為α交配型，故α同性生殖被認為是新生隱球菌的主要有性生殖方式。越來越多的研究表明，α同性生殖作為重要的適應性行為維繫了新生隱球菌及其姊妹種格特隱球菌在宿主侵染方面的短期適應優勢和長期種系優勢：一是α同性生殖的產物同性孢子可作為重要的感染繁殖體參與早期宿主肺臟定植；二是α同性生殖作為隱球菌關鍵的進化動力通過創建遺傳物質和核型多樣化，推動生態位擴展及毒力進化，並造成過2005年以來北美超過 25% 感染者死亡。
王琳淇研究組的最新研究發現，與大多數真菌有性生殖不同，隱球菌α同性生殖的啟動並不需要性信息素信號（經典真菌「性激素分子」）的激活，但高度受控於細胞密度。當細胞密度升高時，細胞密度感應分子Qsp1在胞外大量積累，高濃度的Qsp1分子誘導α同性生殖的發生並隨後啟動減數分裂過程，最終導致高感染性同性孢子的產生。研究人員還發現，Qsp1對隱球菌同性生殖過程的激活需要一個細胞密度響應蛋白Cqs2的參與，通過結構建模並結合染色質免疫共沉澱技術，證實Cqs2通過一個未報道的DNA結合結構域，參與調控了細胞密度驅動的同性生殖的激活。
近期杜克大學Joseph Heitman實驗室發現，隱球菌α同性生殖保持了早期真核祖先有性生殖的重要性徵，即不依賴於細胞融合而是藉助細胞周期調控提高染色體倍性，證明了隱球菌α具有古老的有性生殖方式，因此，這項研究暗示了細胞密度依賴的群感調控可能作為一種古老的胞外調控方式在真核生物祖先的有性生殖過程中扮演了重要的角色。
圖. 新生隱球菌通過細胞密度感應系統激活同性生殖發生
北京大學醫學部楊恩策研究組利用差異表達特徵分析和AIM-sequencing技術協助確定了新生隱球菌Qsp1信號轉導通路的關鍵組分Cqs2。中科院微生物所吳邊研究組在Cqs2蛋白結構建模方面給予了重要幫助。美國喬治亞大學林曉蓉教授以及微生物所白逢彥研究組為該研究提供了菌種和材料的支持並給予了寶貴的建議。
研究組的田秀雲博士、何光軍博士和博士生胡鵬傑為文章共同第一作者，通訊作者為王琳淇研究員。該研究得到了中科院前沿科學重點研究計劃項目、國家自然科學基金委「優秀青年科學基金」、面上項目、中組部「青年千人計劃」、國家科技重大專項等基金的支持。
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