2018年5月癌症治療進展

2018年5月2日，FDA批准諾華公司的Kymriah(CD19-CAR-T)用於難治/複發瀰漫性大B細胞淋巴瘤（RR-DLBCL），濾泡狀淋巴瘤（FL）以及高級別B細胞淋巴瘤（HGL），這是繼B-ALL後的又一適應症。

恭喜。

5月3日，又一篇關於Kymriah的研究發表在《Nature Medicine》，探索CAR-T治療CLL為何僅有26%的治療反應？研究深入分析41例晚期CLL患者接受CAR-T治療的數據，發現在CAR-T治療之前擁有一群更有活力，更為健康的T細胞的CLL患者對治療有部分或完全的臨床反應，而缺乏這種T細胞的患者對CAR-T細胞治療無應答。這些健康的細胞是「早期記憶T細胞」存在CD8和CD27的表達，以及CD45RO的缺失，並且在接受CAR-T治療前，個體化改造這些細胞可以改善治療反應。

個人以為，研究的更大價值在於大數據分析，結合最先進的檢測技術，最先進的治療方法，了解：1）什麼是最適合治療的患者；2）如何改造成最適合的治療狀態；3）反過來支持藥物的優化。

5月6日，陳萬青教授報告了超大樣本的有關中國癌症患者的生存數據，結果發表在Lancet GlobalHealth。數據收集了2003年5月到2015年12月，12年間共659,732例中國癌症患者的生存數據。早在2003-2005年間，我國癌症患者的5年生存率為30.9%，2012-2015年已升至40.5%，不到10年的時間其5年生存率提高了大約10%。

細看每一種腫瘤，我國目前狀況和美國也差不多：最高存活率的類型包括甲狀腺癌（84.3%）和乳腺癌（82%），這基於早期診斷（也可能是過度診斷），比如大部分增多的甲狀腺癌是分化型乳頭狀癌，本就是普通人群中比較廣泛存在的「腫瘤」，而比較難治的未分化癌並未有多大的進展。同時，更值得關注的是預後極差的那幾個腫瘤，比如胰腺癌（7.2%），肝癌（12.1%），膽囊癌（16.4%）以及肺癌（19.7%）。

個人以為，對於預後好的腫瘤，需要進一步細分腫瘤類型，指導制定更個體化的策略，預後極好的如何規範診治，預後極差的如何提高治療水平。而對於預後極差的，早期診斷，參與國際合作，共同開發新的治療方法是當務之急。

5月10日，Dr Heidi Ledford在Nature雜誌發表短評，「抗癌病毒，要起飛？」

強生公司5月2日宣布以10億美元收購一家抗癌病毒公司，無獨有偶，默克早些時候2月份以近4億美元收購一家澳大利亞的抗癌病毒公司。

那麼，病毒抗癌，是怎麼做的？基本原理是：腫瘤細胞和正常細胞在免疫能力上是不同的，病毒利用這種不同，特異性的感染腫瘤細胞，以及相關的腫瘤輔助細胞，再通過複製抑制腫瘤細胞的生長，而殺死它們。對於殘留的未被病毒感染的腫瘤細胞，以及殘留在身體中的病毒，則需要患者自身的免疫系統進行清除，而這一過程理論上聯合其他腫瘤免疫藥物效果更好。

臨床結果：2015年FDA批准過Imlygic的改良皰疹病毒治療某些形式的黑色素瘤的決議，而最新的一個報告21例晚期黑色素瘤患者，把溶瘤免疫療法Imlygic與Pembrolizumab聯合使用，62%的患者腫瘤顯著縮小，33%的病例腫瘤完全消失。在大量資金的支持下，很期待這一方向的成功。

5月10日，耶魯大學分析臨床實踐，使用anti-PD-1治療的情況，發表在JAMA Oncol雜誌。研究採用的資料庫是Flatiron Health電子病歷資料庫，這個好似更值得扒一扒的。Flatiron Health成立於2012年，跟ASCO的CANCER LINQ有些類似，旨在收集97%的真實世界患者治療的數據，加以分析指導後續治療和未來的新葯研發。2018年2月16日，羅氏以19億美元全資收購Flatiron，深諳其道——「決策取決於數據」。

回到這篇文章，研究人員採集2011年1月1日到2016年8月31日，回顧分析233個學術機構和腫瘤診療中心的數據，共3089例符合anti-PD-1治療的患者，包括黑色素瘤，腎細胞癌，非小細胞肺癌。2123例患者接受PD-1治療，黑色素瘤439例（79.1%），腎細胞癌267例（71.2%）以及NSCLC共1417例（65.6%），在FDA批准後4個月內，每個隊列中超過60%的合格患者接受了PD-1的治療。

研究結論是臨床實踐中，anti-PD-1能迅速應用到患者身上，但是臨床研究中的患者年齡更小。相比這個簡單的結論，本研究的有趣之處：1）大數據第一篇報道，期待有更深入的分析，比如什麼是預測指標？哪些指標預示效果更好或更差？2）傳統創新擴散的S-曲線不一定適用。

5月10日，Lancet發表免疫治療時代，預測結腸癌預後的免疫評分。研究分析2,681例結腸癌患者（1380例為I期，1434為II期，763例為III期），結果發現腫瘤區域的CD3+CD8+的密度與生存密切相關，其中高中低免疫評分患者的複發率分別為5%/17%/26%，高評分和低評分的HR=0.20，5年OS分別82% /77% /62%。在Cox多因素分析中，免疫評分與複發關係，和其他比如年齡，性別，TNM分期，MMR以及現有的預後因素均無關。總的來說，免疫評分預測總生存的能力優於現有的其他參數。

最後介紹下這個免疫評分，記得早在前幾年便有過此類報道，檢測腫瘤微環境CD4/CD8的比例判斷PD-1治療的預後，發現比PD-L1的預測效果更好。而本研究的特別之處在於：1）評估的是腫瘤內和浸潤區中CD3+的和細胞毒CD8+T細胞的密度；2）研究沒有區分治療方案，因此對於整體疾病來說可以納入TNM分期中；3）進一步研究或許可以研究免疫相關治療的情況，估計預測效應會更強；4）對於其他免疫相關疾病，比如黑色素瘤，傳統型霍奇金淋巴瘤，腎細胞癌，甚至肺癌等，同樣可以做類似的分析，或者更可靠，重複性更好，更簡單易行的分類。

同日5月10日，Dr Slack在NEJM發表短評，也是本月第二個有希望的治療「新」方向（第一個是抗癌病毒）。人類23,000個基因大約只佔1%的人類基因組，而我們對剩餘99%的基因組序列的認識非常有限，而這些未知領域並未無用，它們儘管不編碼蛋白質，但卻可以複製為RNA分子的一部分，進而調節細胞的生長，發展等生物過程。這些「沒用的分子」在人類疾病中同樣扮演重要角色，也包括癌症。

對未知領域的認識源於對非編碼RNA的研究。已經研究發現，某些非編碼RNA在癌症的發生髮展中有特異性，比如肝癌中，LeuCAG3tsRNA水平會增高（一種tsRNA），而增強這種tsRNA可以促進癌細胞生長，抑制則發揮相反的作用，如下圖介紹：

介紹前普及下基礎知識（A）：tRNA（transfer RNA）分裂為tsRNA（small transferRNA），結合到某些核糖體相關mRNA，比如RPS28。核糖體在細胞中負責完成「中心法則」里由RNA到蛋白質這一過程，此過程在生物學中被稱為「翻譯」。在進行翻譯前，核糖體小亞基會先與從細胞核中轉錄得到的mRNA結合，再結合核糖體大亞基構成完整的核糖體之後，便可以利用細胞質基質中的轉運RNA（tRNA）運送的氨基酸分子合成多肽。當核糖體完成對一條mRNA單鏈的翻譯後，大小亞基會再次分離。

肝癌細胞中，生物活性大增導致tsRNA增多，產生更多的RPS28 mRNA，進而這些核糖體促進了肝癌細胞的增殖能力。

通過抑制tsRNA，可以阻斷這條通路，是肝癌細胞發生凋亡。

5月12日，「一貫關心」中國的Lancet雜誌短評中國抗癌藥的可及性和創造性，預計中國2015年新發430萬癌症患者，280萬人因此死亡。提高藥物的可及性一直是中國面臨的困難，今年5月1日中國政府開始減免增值稅和關稅，通過談判，增加醫保覆蓋等手段緩解這一問題。癌症，仍然是中國衛生系統的巨大負擔，大約每年抗癌藥銷量可達到1200億人民幣（191億美元），大約一半是進口藥物。可以預見的是，政府上述手段會施壓國內葯企，但長遠來講，中國也必將逐漸加入全球協作，參與到抗癌藥物創新隊伍中。

5月16日，The Lancet Oncology報道一個有趣的研究，性別（男vs.女）在癌症患者接受免疫檢查點抑製劑（如anti-PD-1）的預後中扮演什麼角色？好還是不好？7133個研究中（包括20個隨機對照研究），檢出11,351例晚期或轉移性腫瘤患者接受免疫治療（包括ipilimumab，tremelimumab，nivolumab以及pembrolizumab）且有性別和生存有關的數據，其中67%為男性，33%為女性。最常見的腫瘤類型為黑色素瘤32%，其次為非小細胞肺癌31%。

總體來看，男性患者相比對照組，總體OS的獲益為HR=0.72，女性則為HR=0.86，看起來男性獲益更多。

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